前程常規分割聯合后程大分割適形放療鼻咽癌的臨床分析

龍斌 周光華 蘇加利 劉利民 楊新輝 施曉焱 龍君

中國人民解放軍第一六三醫院/湖南師范大學第二附屬醫院1腫瘤科，2特診科（長沙 410003）

鼻咽癌（NPC）是我國南方地區常見的頭頸部惡性腫瘤之一，放療是目前NPC患者的首選方法，一般采用常規分割放療。近20年來三維適形放療（3D?CRT）、調強等放療技術迅速發展，但NPC患者5年生存率一直徘徊在50%～70%，未見明顯提高［1-2］。由此可見，常規分割放療技術在療效與安全性方面很難再有所發展，因此部分研究者開展了非常規分割放療的研究，患者安全性與常規分割無明顯差異，提高了療效，但大分割放療初治鼻咽癌鮮見報道［3-4］。放射經典理論認為，提高局部照射劑量可提高局部控制率，大分割放療能明顯提高等效生物劑量［5］。中國人民解放軍第一六三醫院在前人研究的基礎上，采用前程常規分割聯合后程大分割3D?CRT的方法治療NPC，并與常規分割3D?CRT治療方法比較，分析臨床效果及放射損傷反應，從而為臨床治療方案選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年9月至2012年8月收治的NPC患者105例。入組標準：（1）鼻咽部病理確診為鼻咽低分化鱗癌；（2）初診時未接受任何治療、無遠處轉移；（3）經胸腹部CT、骨ECT，必要時全身PET?CT掃描，確定無遠處轉移；（4）既往無合并其他惡性腫瘤；（5）無放療禁忌證，行根治性放療；（6）血常規、肝腎功能和心電圖基本正常。排除指標：（1）年齡 ＞ 70歲；（2）KPS評分 ≤ 60分；（3）妊娠期或哺乳期患者。符合條件者共105例患者，采用傾向性得分匹配法分成兩組，全程常規分割3D?CRT組（對照組）53例和前程常規分割后程大分割3D?CRT組（研究組）52例。為控制組間不平衡及混雜偏倚，以性別、T分期、N分期、臨床分期、治療方法5個變量建模，使用傾向性得分匹配對其進行1∶1配對，成功配對后分成兩組。在本院接受全程3D?CRT。所有患者治療前接受完整體格檢查、間接鼻咽鏡檢查或纖維鼻咽鏡檢查，鼻咽和頸部MRI增強、胸腹部CT、骨掃描，必要時全身PET?CT檢查。采用2008廣州分期進行初始分期和決定治療策略。本研究均在患者及其親屬知情同意下完成，并經解放軍第一六三醫院醫學倫理學委員會的批準。

1.2 治療方法

1.2.1 放療方法 儀器設備：兩組全部采用Siemens公司KD?ⅡPrimus?M型醫用直線加速器6 MV X線及8～12 MeV電子線照射，拓能公司的venus三維治療計劃系統，GAMMEXA3000A型可移動激光定位系統，西門子16排螺旋掃描螺旋CT機，配套真空袋固定裝置，三維固定架等。

放療具體方法：分4個階段進行照射，均在venus三維治療計劃系統（TPS）中勾畫靶區，制定放療計劃：（1）CT定位制定放療計劃，先照射36 Gy（照射范圍約同常規放療雙側面頸+下頸前切野）（二維技術）；（2）然后縮野避開脊髓，再次制定放療計劃，推量至50 Gy（照射范圍約同常規放療雙側小面頸＋全頸切線野）（二維技術）；（3）再重新CT定位制定放療計劃，推量至60 Gy（分3～5個野照射）（三維技術），陽性淋巴結加頸切線電子線照射；（4）最后再次制定放療計劃，鼻咽病灶推量至68～74 Gy（分3～5個野照射）（三維技術），殘留淋巴結病灶電子線推量至64～70 Gy。全程放療共2次CT定位，4次制定放療計劃。

1.2.2 鼻咽部放射劑量分割模式 對照組：全程常規分割放療，每周5次，每次2 Gy，總量68～74 Gy/7～8周。研究組：（1）前程鼻咽部常規分割放療，每周5次，每次2 Gy，總量50 Gy/5周；（1）后程鼻咽部大分割3D?CRT，每周5次，每次3 Gy，總量18～24 Gy/2周，陽性淋巴結仍為常規分割電子線照射。兩組總劑量相近，但研究組療程縮短一周。

1.2.3 化療 所有患者依據2008廣州NPC會議診療指南進行治療，對Ⅰ期、部分Ⅱ期患者推薦單純放療，對部分Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期患者推薦同期放化療?；煼桨妇鶠轫樸K75 mg/m2第1天和多西他賽75 mg/m2第1天靜脈滴注，每3周1個療程，共4～6個療程。

1.3 隨訪及放射性損傷、療效評價 隨訪采用門診復查、信訪或電話訪問方式，隨訪重點是遠期放射損傷、局部控制率和總生存率。放療結束后第1年每3個月隨訪1次，第2～5年每半年隨訪1次直至失訪或死亡。自首位患者治療結束2008年10月開始隨訪，末次訪問時間是2017年10月30日，研究組失訪2例，對照組失訪3例，其余隨訪滿5年，隨訪率95.2%。

放射性損傷評價按照RTOG/EORTC標準分為0～4級［6］。近期療效評價用局部控制率：根據國際通用標準判斷，從放療結束計算，（1）完全緩解（CR），腫瘤病灶完全消失，維持時間＞4周；（2）部分緩解（PR），腫瘤病灶的最大兩徑乘積減少幅度＞50%，維持時間＞4周；（3）無變化（NC）：腫瘤病灶的最大兩徑乘積減少幅度＜50%，或增大幅度＜25%，維持時間＞4周；（4）進展（PD）：腫瘤病灶的最大兩徑乘積增大幅度＞25%，或有新的病灶出現。遠期療效評價用總生存率計算：從放射治療開始至患者死亡為止，隨訪結束時仍生存的患者為依據。

1.4 統計學方法 使用stata 14.0軟件包進行對照組與研究組間的傾向性得分匹配，采用最鄰近匹配法，共5個變量納入1∶1匹配模型，包括性別、T分期、N分期、臨床分期、治療方法等5個變量建模。所有數據采用SPSS 19.0統計學軟件進行處理：計量資料用均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；生存率用Kaplan?Meier法計算，Logrank法檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 對照組年齡范圍27～69歲，中位年齡47歲，研究組年齡范圍25～69歲，中位年齡46歲，兩組的年齡標準差、中位年齡比較無統計學意義（P＞0.05）。兩組的性別、T分期、N分期、臨床分期、治療方法等基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 放射損傷反應 根據RTOG放射損傷分級標準，對照組與研究組急性放射損傷反應口干、口腔黏膜、頸部皮膚的0級及0～4級損傷情況比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。兩組遠期損傷在口干、耳聾、張口困難、頸部纖維化、放射性腦病方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表1 105例NPC患者一般臨床資料特征Tab.1 General clinical data characteristics of 105 NPC patients例

2.3 近期療效評價 兩組NPC患者治療3個月后復查，兩組在原發灶（鼻咽病灶及頸部淋巴結病灶）大小的療效評價差異有統計學意義（χ2=6.471，P＜0.05），說明研究組對原發病灶大小的縮小程度有明顯好于對照組。見表4。

2.4 遠期療效評價 兩組在1、3、5年后復查，臨床Ⅰ～Ⅳa期生存率差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組1年總生存率、3年總生存率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組5年生存率比較差異有統計學意義（χ2=4.225，P＜0.05）。見表5。

3 討論

NPC是放射劑量依賴性腫瘤，局部劑量不高易導致局部復發，多中心臨床分析均提示局部復發是導致 NPC 患者治療失敗的主要原因［1，3，7-8］。而鼻咽部位由于復雜的解剖結構，其周圍毗鄰很多重要的組織器官，如腮腺、下頜關節、聽神經、腦干、脊髓等，提高鼻咽局部放射劑量可能導致晚期損傷如口干、聽力下降、張口困難及放射性腦病等的發生率升高［3，7，9］。最好的解決辦法就是采用既能增加腫瘤局部劑量又不超過病灶周圍正常組織耐受量的方式，目前國內外采用包括3D?CRT、調強等常規分割放療的方法［4，8，10］，總劑量 70 Gy左右，雖然取得較好療效，但復發仍較多見，未明顯提高NPC患者5年生存率。如吳立洲等［11］研究表明，鼻咽癌患者接受放療后出現局部復發以高劑量區復發和野內復發為主。目前3D?CRT、調強放療技術的應用使腫瘤受到足量照射，但進一步單純提高原發灶的劑量可能不會改善患者預后，而且放療劑量的增加也必將帶來正常組織劑量的增加，這將顯著降低患者的生存質量［12-13］。

表2 兩組NPC患者急性放射損傷情況比較Tab.2 Comparison of acute radiation injury between two groups of NPC patients 例（%）

表3 兩組NPC患者遠期放射損傷情況比較Tab.3 Comparison of long?term radiation injury between two groups of NPC patients 例（%）

表4 兩組NPC患者治療3個月后復查近期療效評價情況Tab.4 Review of short?term efficacy evaluation after 3 months treatment of NPC patients 例（%）

表5 兩組不同臨床分期生存率比較Tab.5 Comparison of survival rates in two different clinical stages例（%）

隨著放射生物學研究的不斷進展，對早反應組織、晚反應組織及腫瘤的生物學特性有了更深的認識，NPC放療后局部復發原因的基礎研究表明腫瘤干細胞在放療中加速再增殖，這種加速再增殖開始于放療后4周左右［4，12，14］。部分研究者從生物學角度探索提高腫瘤放療療效的方法，重新組合放療過程中時間-劑量因素可達到不對正常組織損傷程度明顯增加的同時有效提高照射劑量的目的，使鼻咽癌患者獲得更為理想的放療效果，在臨床上采用了大分割治療鼻咽癌，用此提高鼻咽癌的療效。因此，中國人民解放軍第一六三醫院腫瘤科于2008年10月開始采用大分割方法克服腫瘤加速再增殖，以提高療效。

本研究中，同期放化療耐受性較好，所有病例均完成治療，可能與本研究患者一般情況好有關（所有病例KPS評分≥70分）。NPC放射損傷方面，李堅等［15］研究表明，NPC放療后嚴重影響生存質量的因素主要是：口干、張口困難、聽力下降、皮膚組織纖維化等。本研究中近期放射損傷研究組口干發生率0級（3.8%）、1級（25.0%）較對照組0級（5.7%）、1級（26.4%）的發生率稍低，而研究組口干發生率2級（57.7%）、3級（13.5%）較對照組2級（54.7%）、3級（13.2%）的發生率稍高，2組均無4級急性放射損傷反應；研究組口腔黏膜發生率1級（15.4%）較對照組1級（17.0%）的發生率稍低，而研究組發生率2級（40.4%）、3級（26.9%）、4級（15.4%）較對照組2級（43.4%）、3級（24.5%）、4級（13.2%）的發生率稍高；研究組頸部皮膚發生率1級（30.8%）較對照組1級（32.1%）的發生率稍低，而研究組發生率2級（48.1%）、3級（9.6%）較對照組2級（47.2%）、3級（9.4%）的發生率稍高，2組均無4級急性放射損傷反應。研究組遠期放射損傷如口干、耳聾、張口困難、頸部纖維化、放射性腦病發生率分別為92.3%、11.5%、36.5%、5.8%、3.8%較對照組90.6%、11.3%、34.0%、5.7%、3.8%均稍高。上述放射損傷反應發生率與國內外多個研究采用3D?CRT、調強放療及常規分割放療類似［16-18］。上述結果提示原發灶后程大分割放療后放射損傷反應未明顯增加，急性放射損傷如口干、口腔黏膜、頸部皮膚等研究組較對照組稍重，遠期放射損傷如口干、耳聾、張口困難、頸部纖維化、放射性腦病等研究組亦較對照組稍重，研究組發生2級、3級放射損傷反應例數較對照組稍多，未出現4級反應，均能耐受，兩組急性放射損傷、遠期放射損傷差異均無統計學意義（P＞0.05），經及時對癥處理未影響放療進行，安全性較好。

謝地等［19］研究表明3D?CRT治療NPC的大分割模式患者的3年腫瘤的局部控制率和生存率均明顯比常規分割高，患者的1年腫瘤局部控制率和生存率比較，差異無統計學意義。本研究顯示，前程常規分割聯合后程大分割3D?CRT將有效利用常規分割、大分割相關特點，大分割劑量大于常規分割，因此大分割次數少于常規分割，目的在于使患者較短時間內獲得較高照射劑量，使治療過程中克隆源性腫瘤細胞加速再增殖得到有效抑制，但對患者正常組織放療相關損傷程度并未顯著增加，有利于在提高NPC患者放療局控率的同時確保其臨床治療安全性［20］。本研究中對照組全程常規分割每次2 Gy，每周5次，總量68～74 Gy，共需要住院治療7～8周，而研究組前程常規分割每次2 Gy，每周5次，前程劑量50 Gy，后程大分割每次3 Gy，每周5次，后程劑量18～24 Gy，總量68～74 Gy，共需要住院治療6～7周。兩組總劑量相近，但研究組療程縮短一周，進而提高患者生存質量，減少患者住院不適感，減輕患者心理焦慮癥，降低患者住院醫療費用。

研究組放療后3個月CR率（88.5%）與對照組放療后3個月CR率（67.9%）對比有顯著差異（P＜0.05），提示原發病灶大小的縮小程度研究組明顯好于對照組，考慮為大分割3D?CRT后研究組等效生物劑量較對照組明顯升高有關。本研究中兩組中均無NC、PD患者，可能與本研究根治性放療劑量較高（放射劑量68～74 Gy）、無遠處轉移的Ⅳb期患者有關。遠期療效評價中，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期的1、3、5年生存率比較中研究組均較對照組高，且差距逐漸加大，考慮為大分割3D?CRT使靶區等效生物劑量的明顯提高，因靶區高劑量而使患者生存率呈現明顯優勢。本研究1年、3年生存率研究組分別為94.2%、86.5%，較對照組90.6%、79.2%高，而5年生存率研究組（78.8%）、對照組（60.4%）亦有明顯優勢，與國內外相關研究結果相符［21-24］。本研究結果表明，前程常規分割聯合后程大分割3D?CRT治療NPC顯著提升對患者治療的近期療效，同時較常規分割具有較好的遠期療效。

目前調強放療是NPC治療的大趨勢，如易俊等［25］報道調強放療聯合化療治療NPC患者5年生存率為83.4%，馮梅等［26］報道582例NPC調強放療5年生存率77.1%，國內外其他多個研究提示NPC5年生存率為70.6%～79.2%［27-29］，與本研究研究組5年生存率78.8%療效相當，但本研究研究組住院時間較調強放療縮短一周，住院費用僅為調強放療患者住院費用的1/3左右。

綜上所述，前程常規分割聯合后程大分割3D?CRT用于NPC患者的近期療效、遠期療效較好，能明顯提高腫瘤的局部控制率，可降低患者住院費用，且放射損傷反應與全程常規分割3D?CRT并無明顯差異，安全性較好。本研究由于治療病例數及隨訪時間有限，可能結果存在局限性，尚待進一步隨訪和觀察。目前關于NPC初治放療采用非常規分割的研究較少［30］，大分割放療的文獻僅1篇［19］，所以關于大分割放療的療效及安全性問題，事關患者的生命及生存質量，我們期待更多更深入的隨機、多中心、前瞻性的研究，進一步探討NPC大分割的診治問題，為更多的NPC患者服務。