重組人組織纖溶酶原衍生物用于急性腦梗死溶栓治療的臨床觀察

戈琦 羅佩儀 李悅斐 張旭芬 蔣彬彬 張逸詢 楊莉 袁明遠(yuǎn)

武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院番禺院區(qū)內(nèi)科（廣州 511430）

急性腦梗死是內(nèi)科臨床常見病，盡快恢復(fù)梗死區(qū)的血流灌注，拯救缺血半暗帶是其治療的關(guān)鍵［1］。靜脈溶栓治療是缺血性腦卒中的重要方法，國內(nèi)外指南推薦的溶栓藥物為尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活物（r?tPA）［2-3］。第三代溶栓藥物重組人組織纖溶酶原衍生物（r?PA），已廣泛用于急性心肌梗死的溶栓治療［4］，但用于急性腦梗死的報(bào)道尚少。本研究旨在探討r?PA用于急性腦梗死靜脈溶栓的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集武警廣東總隊(duì)醫(yī)院番禺院區(qū)內(nèi)科2015～2017年期間就診的急性腦梗死患者248例，參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［3］納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，在溶栓治療時(shí)間窗內(nèi)入院并符合溶栓條件患者44例，其中溶栓組26例（10.5%），拒絕溶栓即對照組18例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞ 18 歲；（2）發(fā)病時(shí)間在4.5 h；（3）神經(jīng)功能缺損持續(xù)存在超過1 h；（4）頭顱CT已排除腦出血，且無早期低密度灶；（5）患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦出血史，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；（2）近3個(gè)月有頭顱外傷史，近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近l周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺；（3）近3個(gè)月發(fā)生腦卒中或心肌梗死，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征；（4）嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；（5）血壓：收縮壓＞ 180 mmHg，或舒張壓＞100 mmHg；（6）正在使用抗凝劑或因卒中48 h曾用肝素治療；（7）有血液系統(tǒng)疾病、出血體質(zhì)、凝血功能障礙病史，檢查凝血酶原時(shí)間＞15 s，活化部分凝血活酶時(shí)間＞40 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.4，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；（8）妊娠及不合作者。溶栓組患者26例，平均年齡（66±13）歲，對照組患者18例，平均年齡（65±12）歲。兩組患者的年齡、性別及既往史等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者家屬均簽署過知情同意書。

表1 研究對象一般資料Tab.1 General data of the study subjects

1.2 方法 兩組患者均予以改善循環(huán)、抗動(dòng)脈硬化、抗自由基、營養(yǎng)腦細(xì)胞等治療，并進(jìn)行基礎(chǔ)病的控制。對照組予以拜阿司匹林（100 mg）和硫酸氫氯吡格雷（75 mg）抗血小板聚集治療。溶栓組建立單獨(dú)的靜脈通路，采用r?PA（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20070023，生產(chǎn)廠家：山東東阿阿膠股份有限公司）溶栓治療。用法：18 mg的r?PA加入生理鹽水10 mL，不少于2 min靜推；另18 mg的r?PA加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，整個(gè)溶栓過程1 h內(nèi)完成。溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT排除腦出血后予以口服拜阿司匹林（100 mg）和硫酸氫氯吡格雷（75 mg）抗血小板聚集治療。

1.3 觀察指標(biāo) 參照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，記錄兩組患者治療前、治療后2 h、24 h及7 d的NIHSS評(píng)分；記錄溶栓治療前、治療后30、90 d的改良Rankin量表（mRS）評(píng)分。臨床療效根據(jù)治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分的變化及殘障水平評(píng)定。基本痊愈，神經(jīng)功能評(píng)分減少91%～100%；顯著進(jìn)步，神經(jīng)功能評(píng)分減少46%～90%；進(jìn)步，神經(jīng)功能評(píng)分減少18%～45%；無變化，神經(jīng)功能減少或增加＜17%；惡化，神經(jīng)功能評(píng)分增加≥18%；死亡。總有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較 溶栓組患者治療后2 h、24 h及7 d的NIHSS評(píng)分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。溶栓組內(nèi)治療前與治療后2 h比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 溶栓組及對照組治療前后NIHSS評(píng)分Tab.2 NIHSS score of thrombolysis group and control group before and after treatment ±s，分

表2 溶栓組及對照組治療前后NIHSS評(píng)分Tab.2 NIHSS score of thrombolysis group and control group before and after treatment ±s，分

注：與治療前比較，*P＜0.01；與溶栓組比較，#P＜0.05

組別溶栓組對照組例數(shù)26 18治療前13.35±3.52 11.62±3.79治療后2 h 6.78±3.48*10.58±4.16#治療后24 h 5.27±2.91 9.04±2.63#治療后7 d 3.37±1.48 6.12±3.10#

2.2 兩組患者治療前后mRS評(píng)分比較 兩組患者治療后30、90 d的mRS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 溶栓組及對照組治療前后mRS評(píng)分Tab.3 mRS score of thrombolysis group and control group before and after treatment ±s，分

表3 溶栓組及對照組治療前后mRS評(píng)分Tab.3 mRS score of thrombolysis group and control group before and after treatment ±s，分

注：與溶栓組比較，#P＜0.05

組別溶栓組對照組例數(shù)26 18治療前4.06±0.69 4.01±0.37治療后30 d 2.54±0.35 3.05±0.68#治療后90 d 1.37±0.71 2.72±0.37#

2.3 臨床療效比較 治療7 d后溶栓組總有效率88.5%，對照組總有效率66.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng) 治療后溶栓組出現(xiàn)6例不良反應(yīng)（1例皮下瘀斑，1例梗死灶內(nèi)出血、神經(jīng)功能無惡化，2例牙齦出血，1例血尿，1例咳血），不良反應(yīng)反生率23.1%，均未予特殊治療，癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

急性腦梗死的治療依賴于時(shí)間窗內(nèi)溶栓治療［5］，側(cè)支循環(huán)的建立，有助于減輕急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損癥狀，改善預(yù)后［6］。r?PA是新一代的重組非糖基化纖溶酶原激活物廣泛用于溶栓治療，有較好的療效及安全性［7-8］。WANG等［9］研究發(fā)現(xiàn)r?PA能顯著改善急性肺栓塞患者的PaO2、PaCO2、血壓和HR。ZHAO等［10］通過對中危急性肺栓塞患者溶栓治療觀察，認(rèn)為r?PA溶栓治療中危急性肺栓塞患者近期療效確切，且安全性良好。MA等［11］的研究表明，r?PA的靜脈溶栓，可恢復(fù)小鼠急性腦梗死的灌注，減少缺血灶，并且在6 h可接受的時(shí)間窗內(nèi)，r?PA可能對血管重建有益。OZLUER等［12］成功將r?PA用于急性腦梗死患者靜脈溶栓治療。

表4 溶栓組及對照組臨床療效比較Tab.4 Comparison of clinical efficacy between thrombolysis group and control group

本研究顯示，r?PA靜脈溶栓總治療率為10.5%（26/248），在時(shí)間窗內(nèi)并符合靜脈溶栓治療入選條件的急性腦梗死患者的治療率為59.1%（26/44）。這得益于醫(yī)學(xué)知識(shí)的普及和綠色通道的開通、臨床醫(yī)生的快速反應(yīng)。研究顯示：急性腦梗死患者在發(fā)病4.5 h之內(nèi)給予r?PA靜脈溶栓治療，其NIHSS及mRS評(píng)分較前改善，顯著優(yōu)于對照組，并且在治療2 h后NIHSS評(píng)分即明顯下降（P＜0.01），神經(jīng)功能改善。治療7 d時(shí)溶栓組有效率亦高于對照組，溶栓組治療后30 d及90 d mRS評(píng)分均高于對照組，說明在急性腦梗死在發(fā)病4.5 h內(nèi)予r?PA靜脈溶栓治療是有效的。

靜脈溶栓治療常見的不良反應(yīng)是出血，本研究中溶栓組出現(xiàn)6例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率23.1%，其中腦出血1例（3.8%），為梗死灶內(nèi)出血，未予特殊處理，這與臨床試驗(yàn)中r?tPA溶栓后腦出血發(fā)生率0～5.1%基本相符［13］。所有不良反應(yīng)均無需特殊治療。本研究顯示r?PA用于急性腦梗死的靜脈溶栓治療是安全的。王萬靈等［14］發(fā)現(xiàn)在急性腦梗死時(shí)間窗內(nèi)溶栓，r?PA組的NIHSSP和BI評(píng)分改善優(yōu)于尿激酶治療組。LIN等［15］通過對比研究認(rèn)為r?PA聯(lián)合阿司匹林可以治療腦梗死可改善患者神經(jīng)損傷，加速患者康復(fù)，降低不良反應(yīng)，是一種安全有效的治療方法，這與本研究結(jié)論一致。

綜上所述，筆者認(rèn)為r?PA靜脈溶栓治療有利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)，縮短病程，治療后未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。r?PA用于急性腦梗死的靜脈溶栓治療安全有效。但是本臨床研究的例數(shù)有限，尚需更多多中心大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。