平衡液與生理鹽水治療危重癥患者腎臟損傷的Meta分析

曹立娟 劉素霞 鄭慧 謝永鵬 劉克喜（通訊作者）

（徐州醫科大學附屬連云港醫院重癥醫學科 江蘇 連云港 222002）

液體治療是指通過補充或限制某些液體以能維持體液平衡或糾正體液平衡失常的治療方法[1]。臨床液體治療包括兩大類，即膠體液和晶體液。晶體液指直徑＜1nm的溶質分子或離子溶液，輸入血管后，絕大部分滲透于組織間隙，只有大約1/5～1/3的液體能夠保留在血管內，主要作用是補充功能性的細胞外液缺失[2]。目前，常用的臨床晶體液主要包括：0.9%氯化鈉注射液（生理鹽水）、林格液和平衡液（乳酸鈉林格液及醋酸鈉林格液）[2]。晶體液輸入治療作為液體復蘇重要組成部分，已經廣泛用于危重癥患者，但是何種晶體液輸注更具有優勢，目前尚無定論[3]。生理鹽水的滲透壓同人體相似，是臨床最常用的晶體液[4-5]，但其鈉離子和氯離子濃度較高，大量輸注會導致高氯性代謝性酸中毒、高鈉血癥[6]，急性腎損傷（aute kidney injury, AKI）[7]甚至死亡[8-9]。平衡液含有與正常血漿相近濃度的離子成分，對腎功能損害較小，因此臨床使用率逐漸超過生理鹽水[10]。多項研究結果顯示，平衡液治療較生理鹽水具有更低的30天內嚴重腎臟不良事件（major adverse kidney event within 30 days，MAKE30）率[11]、AKI率、腎臟替代治療（renal replacement therapy, RRT）率及總體死亡率[12-13]，但多項隨機對照研究卻得出相反的結論[14-16]。因此本研究對平衡液與生理鹽水治療危重癥患者腎臟損傷進行系統評價，以期為臨床實踐提供依據。

1.資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 符合重癥監護（intensive care unit,ICU）收治條件的成年危重癥患者（年齡＞18歲）；性別不限。

1.1.3 干預措施 試驗組：平衡液靜脈滴注治療，包括乳酸林格氏液、醋酸林格氏液、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液、Plasmalyte。對照組：生理鹽水靜脈滴注治療，即0.9%氯化鈉注射液。

1.1.4 結局指標 ① MAKE30率；②AKI率；③RRT率；④總病死率。

1.1.5 排除標準 ①對數據重疊或重復發表的研究，只納入最全、最新數據的文獻；②數據無法提取的文獻；③聯系作者仍無法獲取數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網和萬方數據庫，獲取有關平衡液與生理鹽水治療危重癥患者的隨機對照研究。檢索時限從建庫至2018年06月10日。同時追溯已納入文獻的參考文獻，以擴大檢索范圍。如臨床試驗數據不詳或資料缺乏，則通過E-mail與作者取得聯系，向其獲取相關數據。中文檢索詞包括：林格、鈉鉀鎂鈣葡萄糖、隨機對照等；英文檢索詞包括：fluid、solution、crystalloid、crystalloids、balanced crystalloid、balanced crystalloids、saline、ringer、ringer's、hartman、hartman's、hartmann's、plasma-lyte 、critical、critically、intensive、intensive care、intensive care unit、intensive care units、icu、random、randomly、randomize、randomised、randomized controlled trial、randomized controlled trials、RCT、cluster-randomized、cluster randomized。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立進行，內容包括篩選文獻、提取資料并交叉核對。若遇分歧，則通過討論或納入第三方共同協商解決。篩選文獻時首先審閱題目，排除明顯不符文獻，進一步研讀文獻摘要及全文以明確是否納入。如有需要，通過E-mail聯系相關研究者，取得無法獲取但對本研究至關重要的信息。資料提取內容包括：①納入文獻的基本信息：第一作者、時間、國家等；②研究對象的基線資料和干預措施；③隨機對照研究的偏倚風險評價要素；④所關注的研究數據 。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

2位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。本研究偏倚風險評價選取Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。

1.3 統計學處理

通過RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用優勢比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%CI。通過χ2檢驗評價納入研究結果間的異質性（檢驗水準為α=0.1），采用I2定量判斷異質性大小，I2大于50%時，納入的研究間存在異質性。若各研究間不存在統計學異質性，則選取固定效應模型進行合并分析；若各研究結果間有統計學異質性，需進一步分析異質性來源，排除明顯臨床異質性的影響，選取隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。采用亞組分析或敏感性分析等方法對明顯的臨床異質性進行處理，或只行描述性分析。

2.結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關研究23732篇，經過逐層篩選，最終納入4個RCT[11,14-16]，包括19105例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MAKE30率 共納入2個研究[11,16]，包括16776例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，平衡液組與生理鹽水組的MAKE30率差異無統計學意義[RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.07]（圖 2）。

圖2 平衡液與生理鹽水治療重癥監護患者30天內嚴重腎臟不良事件發生率比較的Meta分析

2.3.2 AKI率 共納入4個研究[11,14-16]，包括18147例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，平衡液組與生理鹽水組的AKI發生率差異無統計學意義[RR=0.94，95%CI（0.87，1.02），P=0.12]（圖 3）。

圖3 平衡液與生理鹽水治療重癥監護患者急性腎損傷發生率比較的Meta分析

2.3.3 RRT率 共納入4個研究[11,14-16]，包括18319例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，平衡液組與生理鹽水組的RRT率差異無統計學意義[RR=0.91，95%CI（0.77，1.07），P=0.26]（圖4）。

圖4 平衡液與生理鹽水治療重癥監護患者腎臟替代治療率比較的Meta分析

2.3.4 總病死率 共納入4個研究[11,14-16]，包括19105例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，平衡液組與生理鹽水組的總病死率差異無統計學意義[RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.10]（圖5）。

圖5 平衡液與生理鹽水治療重癥監護患者總死亡率比較的Meta分析

2.3.5 回腸肌條 與空白對照組比較，1×10-8mol/L BDNF可以增強肌條的收縮振幅，但差異無統計學意義（1.06±0.03 vs 1.00±0.01，P＞0.05）。1×10-7mol/LBDNF對肌條的收縮有明顯的興奮效應，與對照組比較差別有統計學意義（1.29±0.07 vs 1.00±0.01，P＜0.05）。

3.討論

平衡液和生理鹽水治療危重癥患者的策略，已被臨床醫生廣泛接受，然而晶體液成分對臨床結局的影響研究相對較少[3]。生理鹽水的主要成分包括鈉離子和氯離子，其中氯離子濃度比正常細胞外液高50%以上。因此，多項臨床前研究結果顯示，大量輸注0.9%氯化鈉溶液會導致高氯性代謝性酸中毒[19]、炎癥[20]、腎血管收縮[21]、AKI[22]、低血壓[23]甚至死亡[24]。Chowdhury等[25]研究者發現，與Plasma-lyte 148比較，輸注2L生理鹽水的健康志愿者的腎動脈平均血流速及腎皮質灌注下降明顯，提示有腎損害的風險。有關成人危重癥患者的觀察性研究顯示，對比平衡液治療，接受生理鹽水治療的患者具有更高的AKI率[26]、RRT率[7,13]及病死率[8-9,12,27]。近些年，陸續開展了3項大型RCT（SPLIT[14]、SLAT[16]、SMART[11]），僅有SMART研究證實，平衡液治療危重癥患者較0.9%氯化鈉溶液降低了MAKE30率；但在AKI率、RRT率和病死率方面，兩組并無顯著差異[11,14,16]。

本研究納入的4個RCT均采用了分配隱藏，且數據完整，選擇性偏倚風險較小。本研究系統分析結果顯示，平衡液和生理鹽水在治療危重癥患者時，兩者在MAKE30率、AKI率、RRT率和總病死率上無顯著差異，表明兩種晶體液對腎臟損傷和療效影響等同。但值得注意的是，SLAT[16]和SARMT[11]研究的亞組分析結果提示，兩組膿毒癥患者的MAKE30率差異有統計學意義（27.7%vs 40.8%，P=0.027；33.8% vs 38.9%，P=0.01）。一項關于液體復蘇的網狀meta分析研究發現[9]，膿毒癥患者的生理鹽水輸注量的范圍為2100ml～6137ml，提示膿毒癥患者液體復蘇量更多；同時SLAT研究[16]結果顯示，大量輸注生理鹽水的MAKE30率更高（P=0.026），表明0.9%氯化鈉溶液的輸注量增加可能進一步加重膿毒癥患者的腎功能損害。但是，本研究按照臨床診斷（膿毒癥 vs 非膿毒癥）進行亞組分析，結果提示存在較大的異質性（I2=71%）且差異無統計學意義（P=0.40），有待PLUS[28]和BaSICS[29]研究進一步證實。

本次Meta分析仍然存在部分局限性：①由于AKI評價標準和隨訪時間存在差異，可能導致選擇偏倚；②未納入非中英文和灰色文獻，可能會導致發表偏倚；③納入研究的治療藥物和危重癥診斷并不完全相同，由于納入研究數量少不能進行亞組分析，研究間具有臨床異質性。

綜上所述，在重癥監護患者液體復蘇的腎臟安全性方面，平衡液和生理鹽水治療并無差異。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。