阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

武巧麗

（陽泉市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 山西 陽泉 045000）

隨著環(huán)境和生活方式的改變，肺癌的發(fā)病率和死亡率已成為我國惡性腫瘤的第一位[1]。肺癌的病理分型可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占85%，而大部分的NSCLC患者在就診時已為晚期，已無手術(shù)機(jī)會，所以化療成為驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC的主要治療方式。目前，中國臨床腫瘤學(xué)會推薦標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為含鉑雙藥聯(lián)合方案，二線治療是以多西他賽、培美曲塞等為主的藥物治療，但其在二線治療中療效不高，客觀緩解率約10%、中位無進(jìn)展生存期不到3個月[2]。本研究旨在評價阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療晚期NSCLC患者的臨床療效和安全性。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2016年1月—2017年1月收治的23例病理確診的晚期NSCLC患者為實(shí)驗(yàn)人群，其中男性13例，女性10例，年齡49～67歲，腺癌13例，鱗癌8例，其它2例。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)過一線含鉑兩藥化療，并出現(xiàn)疾病進(jìn)展；（2）無主要臟器功能的嚴(yán)重?fù)p害，體力狀況（PS）評分為0～1分，無化療禁忌，生存期不小于3個月；（3）均有可測量的臨床病灶；（4）所有患者驅(qū)動基因均為（EGFR、ALK、ROS-1）陰性；（5）治療前均已在化療同意書上簽字。

1.2 研究方法

所有患者均口服阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療。具體用法：阿帕替尼每次500mg，1次/日；替吉奧為每日早晚2次口服，給藥劑量按體表面積計算[5]（體表面積＞1.5m2時，劑量為60mg/次；體表面積為1.25～1.5m2時，劑量為50mg/次；體表面積＜1.25m2時，劑量為40mg/次），連續(xù)口服14天，21天為1個周期。每完成2個周期治療，均行胸腹CT來療效評價，若評效為進(jìn)展，或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用，則停止化療。

1.3 評價指標(biāo)

（1）評價療效：所有患者均根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST（1.1版）進(jìn)行療效評價，包括：病情進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）和完全緩解（CR）；客觀有效率（RR）=（完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)）/患者總數(shù)；疾病控制率（DCR）=（完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+穩(wěn)定人數(shù)）/患者總數(shù)。無進(jìn)展生存時間（PFS）：患者從接受阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療開始，到觀察到疾病進(jìn)展或發(fā)生任何原因的死亡為止的這段時間。（2）不良反應(yīng)： 根據(jù)國立癌癥研究所毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC 4.0）[3]進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)，通過Kaplan-Meier來描繪生存曲線。

2.結(jié)果

2.1 療效評價

23例患者化療后均進(jìn)行了療效評價，其中療效評價為CR 0例（0%）、PR 3例（13.0%）、SD 13例（56.5%）、PD 7例（30.4%）。客觀有效率為13.0%（3/23），疾病控制率為69.5%（16/23），全組患者的中位無進(jìn)展生存期為3.5個月（見圖1）。

圖1 23例患者的疾病無進(jìn)展時間（月）

2.3 不良反應(yīng)

患者在化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有：高血壓、蛋白尿、乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、白細(xì)胞降低、手足綜合癥，病例數(shù)分別為6例（26.1%）、5例（21.7%）、9例（39.1%）、11例 （47.8%）、8例（34.7%）、5例（21.7%）、4例（17.4%）、3例（13.0%）。患者的以上的不良反應(yīng)均在Ⅰ～Ⅲ度，沒有出現(xiàn)化療相關(guān)致死事件。

3.討論

近年來，隨著靶向治療和免疫治療的開展，肺癌患者的生存率大幅提高，晚期肺癌有望成為真正的慢性疾病。目前晚期NSCLC的內(nèi)科治療主要是化學(xué)藥物治療、靶向治療、免疫治療和抗血管生成藥物治療，他們之間的合理的組合能夠明顯提高腫瘤的治療效果。2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南推薦驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但目前國內(nèi)因經(jīng)濟(jì)和藥物可及性的原因，化療仍然是晚期NSCLC的重要治療手段。但目前標(biāo)準(zhǔn)的二線治療有效率低，臨床急需更好的治療方法。

替吉奧是一種復(fù)方氟尿嘧啶類的口服抗腫瘤藥，多項(xiàng)國內(nèi)和國外的研究均認(rèn)為替吉奧單藥或聯(lián)合治療在晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效可。Govindan等[4]觀察了47例晚期NSCLC患者經(jīng)S-1單藥二線治療，PR為7.1%，DCR為55.3%，PFS為2.9個月，中位OS為7.3個月，1年生存率31.6%。中日韓的專家報道的S-1單藥對比多西他賽在NSCLC的二線及以上治療中，S-1組和多西他賽組的中位OS分別為12.75個月和12.52個月中位PFS分別為2.86個月和2.89個月，達(dá)到非劣效性研究終點(diǎn)[5]。以上試驗(yàn)均證實(shí)替吉奧在NSCLC治療中的可行性。

目前晚期NSCLC的治療方向?yàn)槁?lián)合治療，尤其是與抗血管生成藥物的聯(lián)合。阿帕替尼是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子-2（VEGFR-2）的抑制劑，可特異性抑制后者的酪氨酸激酶活性，進(jìn)而對腫瘤血管的生成進(jìn)行抑制，從而抑制腫瘤的生長。開始阿帕替尼主要用于晚期胃癌的三線治療，后隨著進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對肺癌、乳腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤療效顯著，尤其在肺癌領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)值得關(guān)注。張力等[6]報道的一項(xiàng)阿帕替尼治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究中，入組的135例患者被隨機(jī)分為阿帕替尼組和安慰劑組，分別給予口服阿帕替尼750mg Qd或安慰劑，研究顯示PFS分別為4.9個月和1.9個月，ORR分別為12.2%和0%，DCR分別為68.9%和24.4%，替吉奧組明顯優(yōu)于安慰劑組。本實(shí)驗(yàn)為替吉奧聯(lián)合阿帕替尼在晚期NSCLC二線治療中療效觀察，從結(jié)果中看出，客觀有效率為13.0%（3/23），疾病控制率為69.5%（16/23），中位無進(jìn)展生存期為3.5個月，較標(biāo)準(zhǔn)的二線多西他賽化療有優(yōu)勢且耐受性良好，是晚期NSCLC二線化療的新選擇。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合阿帕替尼治療晚期NSCLC有一定的療效，不良反應(yīng)可耐受，是晚期NSCLC二線治療的一個新的選擇。當(dāng)然本實(shí)驗(yàn)收集的病例較少，觀察時間也較短，代表性有一定局限，需要在今后的臨床工作中繼續(xù)觀察和收集病例資料來進(jìn)行驗(yàn)證。