寡轉移性前列腺癌根治術聯合內分泌治療與單一內分泌治療的比較

倪剛 李慶文 陳志軍 郭園園

前列腺癌在男性惡性腫瘤中居第二位，在男性癌癥患者中致死率居第五位[1]，我國人口眾多，醫療資源相對缺乏，在新診斷為前列腺癌的患者中，80%的患者已出現遠處轉移，分期也多屬于T3b/T4期，大多數患者選擇內分泌治療，治療期間前列腺癌細胞的AR基因通過擴增和突變，導致AR-V7蛋白表達上調，繼而激發上皮間質轉化，IL-6、WNT等通路增加及Sox-2因子表達增加，進而產生類前列腺癌干細胞（Prostate cancer stem-like cell）[2]，類前列腺癌干細胞在CD44+的表達為陽性，對雄激素和細胞毒性藥物反應性較差，隨后患者則轉入激素抵抗性生存期，患者預后較差[3]，且不容樂觀，在此背景下，作為金標準的腹腔鏡下前列腺癌根治術被重新審視，近幾年歐美國家嘗試前列腺癌根治術對于轉移性前列腺癌的治療，結果表明對寡轉移性前列腺癌患者行前列腺根治切除術可提高患者的激素依賴性生存期和疾病特異性生存率[4]，且手術安全性及術中、術后并發癥在可接受范圍內[5]，使患者受益。本研究擬通過患者手術難度（手術時間、術中出血量）、術后并發癥、術后患者的激素依賴性生存期及3年癌癥特異性生存率對寡轉移性前列腺癌根治術聯合內分泌治療與單一內分泌治療進行比較，評價其安全性及可行性，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月～2016年1月至我院泌尿外科就診的前列腺癌患者，經過篩選，符合寡轉移并行手術根治聯合內分泌治療的患者共11例，該組患者體質指數均＜28kg/m2，近一年內無心肌梗死及腦梗死、腦出血等病史，術前心肺功能檢查均在正常范圍內，圍術期高血壓患者血壓控制波動于130/90mmHg，糖尿病患者血糖控制在11mmol/L以下，后再次篩選11例在體質指數、年齡、心肺功能等基礎身體狀況與根治組相仿的患者進行匹配分析，該組患者行單一內分泌治療，包括藥物去勢及手術去勢兩種治療方法，兩組患者的遠處轉移灶均≤5個，所有患者均因體檢發現PSA升高或因下尿路梗阻癥狀就診于我院，術前行經直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢術，術后病理證實為前列腺癌，患者術前通過前列腺MRI掃描及全身ECT骨掃描初步進行術前分期，手術患者均在穿刺術后2周行腹腔鏡下前列腺癌根治術（切除范圍包括完整前列腺、雙側精囊、雙側輸精管壺腹部段、膀胱頸部，淋巴結清掃范圍包括髂內、髂外及閉孔淋巴結），手術由同一名腹腔鏡手術經驗豐富的泌尿外科醫生完成。22例患者平均年齡（66.5±2.7）歲，患者術前 PSA（25.6±2.51）ng/ml，Gleason 評分（8.8±0.73）分，BMI（26.6±1.58）kg/m2，脊柱遠處轉移灶（2.5±0.68）個。患者TNM分期見表1。

表1 患者治療前TNM分期（n）

1.2 方法

1.2.1 手術方法 ①患者麻醉成功后留置F18導尿管，然后取平臥位，墊高骨盆，常規消毒鋪巾。選取下腹部正中做一直切口，長約2cm,鈍性分離恥骨后間隙，置入自制氣囊擴張后腹膜空間，在手指引導下于兩側腹直肌旁臍下分別置入5mm Trocar及10mm Trocar，置入相應腹腔鏡器械，后腹膜腔CO2注入，壓力調為12mmHg。②分離膀胱前側壁及前列腺前側壁，靠肛提肌切開兩側盆筋膜，切斷恥骨前列腺韌帶，縫扎陰莖背深靜脈，兩側鉗夾切斷兩側前列腺側韌帶，縫扎止血。仔細辨認膀胱頸后切開膀胱頸，保護雙側輸尿管開口。③提起前列腺分離兩側精囊腺，鉗夾離斷雙側輸精管，鉗夾切斷進入前列腺精囊門血管，于前列腺尖部離斷尿道，鉗夾離斷導尿管，局部壓迫止血，提起前列腺，完整切除前列腺標本，4/0可吸收縫線間斷外翻形成膀胱頸口，插入F20導尿管，導尿管引導下新成型膀胱頸部及尿道斷端用2/0可吸收線于2點、4點、6點、8點、10點、12點間斷吻合。④行盆腔淋巴結清掃，范圍包括髂內、髂外及閉孔淋巴結。術后1周所有患者給予戈舍瑞林3.6mg 皮下注射，每28d1次，并聯合比卡魯胺150mg，qd。采用去勢治療患者行手術去勢聯合比卡魯胺150mg，qd進行治療。

1.2.2 觀察指標 手術時間、術中出血量、術中及術后并發癥（包括直腸損傷、淋巴漏、尿漏、低蛋白血癥、尿道狹窄、術后3個月尿控情況），術后患者的激素依懶性生存期及3年癌癥特異性生存率。術后1個月、3個月、6個月尿控情況及所有患者最初治療至出現血清睪酮達去勢水平（＜50ng/dl或1.7nmol/L）,間隔1周，連續3次PSA升高，且較最低值升高50%以上的時間間隔。

1.2.3 統計學方法 運用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，采用配對樣本t檢驗比較兩種治療方式下激素依懶性生存期，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

手術均由同一名具有10多年腹腔鏡手術經驗的泌尿外科醫師完成，所有手術患者均未中轉開腹，平均手術時間 180（150～210）min，平均術中出血量 370（300～420）ml，術后 3 例（27.3%）患者出現尿漏，5例（45.5%）患者出現淋巴漏，6例（54.5%）患者出現低蛋白血癥，通過術后引流管引流，輸血漿補蛋白等措施，患者均自行恢復。術后15d無尿漏者給予拔出導尿管，術后1個月尿失禁發生率達90.9%（10例），術后2個月尿失禁發生率為63.6%（7例），術后3個月尿失禁發生率為0。術后6個月所有患者均達到滿意的尿控。行前列腺癌根治術聯合內分泌治療患者的激素依賴性生存期平均為26.82個月，行單一內分泌治療患者的激素依賴性生存期平均為20.45個月，差異具有統計學意義（P＜0.01），3年癌癥特異性生存率均為100%，所有患者轉變成去勢抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC）后繼續行 DP 方案進行化療。

3 討論

一項包含342例前列腺癌患者的研究結果表明，≤5處遠處轉移患者的5年生存率（73%）和10年生存率（36%）與未發生遠處轉移的患者5年生存率（75%）和10年生存率（45%）相似，但優于＞5處轉移灶的患者（5年生存率45%，10年生存率18%，P=0.02）[6]，可認為前列腺癌寡轉移（遠處轉移數目≤5）是處于遠處轉移與多發轉移之間的一個相對溫和狀態，此期對原發腫瘤進行切除雖不能完全清除體內腫瘤細胞，但可減輕腫瘤負荷，可提高患者的晚期生活質量和癌癥特異性生存率。

國外學者將R3327/MAT-Lu腫瘤（前列腺癌細胞的一個種系）種植在小鼠皮下，小鼠發生了100%的肺部轉移，然后將小鼠隨機分組，一組接受皮下腫瘤切除和化療，另一組單純接受化療，結果表明接受綜合治療的小鼠有更高的生存獲益[7]，分析原因可能包括前列腺癌干細胞的產生，循環腫瘤細胞的自我種植等。

前列腺癌干細胞學說認為患者在行內分泌治療期間前列腺癌細胞的AR基因通過擴增和突變，導致AR-V7蛋白表達上調，繼而激發上皮間質轉化，IL-6、WNT等通路增加及Sox-2因子表達增加，產生類前列腺癌干細胞，類前列腺癌干細胞在CD44+上表達為陽性，對雄激素和細胞毒性藥物反應性均較差，此期患者多轉入激素抵抗性生存期，對后續化療的反應較低，預后較差。前列腺癌干細胞的產生在前列腺癌患者的病情發展中起到了重大的助推作用，干細胞的消除有助于減緩病情的進展并改善患者預后。

循環腫瘤細胞理論認為原發腫瘤是循環腫瘤細胞的主要來源，而且可以釋放趨化因子[8]，原發腫瘤可以產生趨化因子，促進腫瘤細胞向特定的組織部位轉移，原發腫瘤與轉移灶之間存在著信息交流，促進疾病的進展和新轉移灶的產生，如一個前列腺癌寡轉移的小鼠模型顯示miRNA-200c在由寡轉移發展到多發轉移中起到促進作用，如果miRNA-200c在人體內能夠被復制，那么miRNA-200c將會是預后不良的一個重要預測因子[9]，因此原發腫瘤的切除可阻斷二者之間的信號交流，預防新轉移灶的產生，且可減少循環腫瘤細胞的來源[10]。

寡轉移前列腺癌患者行前列腺癌根治術可認為是減瘤手術[11]，目前減瘤手術在部分腫瘤中的作用已被證實，如腎癌、乳腺癌[12]、結直腸癌[13]、卵巢癌[14]等，而且在不能根治的膀胱癌中也已經被探索[15]，然而寡轉移患者行前列腺癌根治術并不完全等同于減瘤手術，因轉移灶與原發腫瘤之間可能存在著信號交流。另行根治術的晚期前列腺癌患者的輸血率、泌尿系插管和介入手術的發生率顯著降低。鑒于此前列腺癌根治術可能更適合于寡轉移前列腺癌患者，且行原發腫瘤的切除并不改變患者從化療到死亡的時間，使患者生存獲益的原因是延長了患者的激素依賴性生存期。目前使患者獲得生存獲益的治療方式大多是延長激素依賴性生存期，前列腺癌根治術聯合內分泌治療較單一內分泌治療給患者帶來生存獲益的原因可能也在于此。

綜上所述，腹腔鏡下前列腺癌根治術聯合內分泌治療較單一內分泌治療可提高患者激素依賴性生存期，使患者受益，且手術難度較T1、T2期前列腺癌患者并未明顯增加，術中、術后未出現嚴重并發癥，寡轉移前列腺癌患者行前列腺癌根治術是可行的。