18F-FDG PET/CT評價胃腸間質瘤惡變潛能：Meta分析

王德安，胡順成，杜建梅

(1.青海省康復醫院放射科，2.消化內科，3.檢驗科，青海 西寧 810007)

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)起源于胃腸道間葉組織，較少見，約占胃腸道腫瘤的0.19%～3.00%[1]，高發年齡為50～70歲，無明顯性別差異，最常見發生于胃(60%～70%)和小腸(20%～30%)[2]。GIST的危險度分級取決于腫瘤原發部位、腫瘤大小和核分裂數[3]。核分裂數通常由手術或活檢后取得，而術前評估GIST惡變程度存在困難[4]。18F-FDG PET/CT可無創地將功能與解剖顯像融合為一體，廣泛應用于腫瘤分期、療效及預后評估等方面[5-7]。目前國際上已有多項關于PET-CT評估GIST惡變潛能的診斷試驗研究[8-12]，而國內類似研究[4]較少。本研究收集國內外發表的相關診斷性試驗，采用系統評價方法觀察PET/CT評估GIST惡變潛能的價值。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國知網和中國生物醫學文獻數據庫，檢索時間為建庫至2017年12月。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式，檢索詞包括 “computed tomography”“gastrointestinal stromal tumors”“GIST”“胃腸間質瘤”“正電子發射計算機體層攝影”和“CT和PET”。

1.2納入和排除標準 ①發表語言為中文或英文；②內容為PET/CT評估GIST惡變潛能的診斷試驗研究，以術后病理為金標準；③能夠直接或間接提取真陽性值(true positive, TP)、假陽性值(false positive, FP)、真陰性值(true negative, TN)和假陰性值(false negative, FN)的四格表數據。排除標準：①研究對象為GIST并發其他腫瘤；②重復發表的文獻；③病例報告、綜述或會議摘要。

1.3文獻篩選和資料提取 檢索獲得的文獻導入EndNote X6文獻管理軟件，使用“Duplication”自動去重功能剔除重復文獻后，由2名研究者按照以上納入和排除標準獨立對納入文獻的標題和摘要進行篩選，不確定能否納入時調閱全文，并最終確定是否納入，遇有分歧時通過討論達成一致意見。

根據研究目的，預先設定數據提取條目，并對參與數據提取的研究員進行統一培訓后，由2名研究者獨立提取數據。提取內容主要包括：第一作者、發表年、發表國家、設備型號、18F-FDG劑量、樣本量、性別、年齡、診斷方法、最大標準攝取值(maximum standardized uptake value， SUVmax)、TP、TN、FP和FN。數據提取過程中如產生分歧，則與第3名研究者討論決定。

1.4質量評價 采用診斷準確性試驗質量評價工具-2(quality assessment of diagnostic accuracy studies tool-2， QUADAS-2)評價納入文獻的方法學質量[13]。QUADAS-2包括4個組成部分：病例選擇、待評價試驗、金標準以及病例流程和進展情況。評估所有組成部分的偏倚風險和前3個部分的臨床適用性。評估結果分為“低”“高”或“不確定”，由2名研究者獨立對文獻質量進行評價，通過討論解決分歧。

1.5亞組分析和Meta回歸分析 基于診斷試驗設備型號與SUVmax臨界值分為不同的亞組，對診斷靈敏度和特異度進行亞組分析。以診斷試驗的設備型號和SUVmax臨界值為協變量，采用Meta回歸探討異質性來源。

1.6統計學分析 采用Meta-Disc統計分析軟件。計算Spearman相關系數以評價納入文獻間是否存在閾值效應，繪制匯總受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic， SROC)曲線，獲得AUC，并采用隨機效應模型計算納入文獻的合并靈敏度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比及相應的95%CI。采用I2統計評價納入文獻間的統計學異質性，I2<25%為異質性較小，25%～50%為異質性中等，I2>50%為異質性較大。采用STATA 12.0軟件繪制Deek's漏斗圖，以檢測納入文獻是否存在發表偏倚，P<0.05提示可能存在發表偏倚[14]。亞組分析時，各亞組間合并靈敏度和特異度的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1文獻篩選結果 檢索后獲得528篇文獻，以EndNote軟件去除重復文獻202篇，初篩后排除明顯不符合納入標準的314篇(不相關研究232篇，病例報告20篇，會議摘要或綜述62篇)，調閱全文后排除6篇，最終納入6篇文獻[4,8-12]進行Meta分析。

2.2納入研究的基本特征 所有納入文獻的PET/CT圖像采集方式均為三維模式采集，得到軸位、矢狀位及冠狀位的PET/CT融合圖像。6項研究共157例患者，1項[8]為前瞻性隊列設計研究，其他均為回顧性研究；2項研究[8-9]來自韓國，3項[10-12]來自日本，1項[4]來自中國。2項研究[8-9]所使用的設備型號為DSTe PET/CT，3項研究[10-12]為Aquiduo PET/CT，1項研究[4]為Gemini TF 64 PET/CT。4項研究[4,8,11-12]報道了GIST惡性組和良性組的平均SUVmax，診斷良惡性GIST的SUVmax臨界值范圍為2.2～5.0；另2項研究[9-10]未對此進行報道。納入研究的基本特征見表1，診斷參數見表2。

圖1 質量評價結果 A.匯總偏倚風險； B.單個研究的偏倚風險

2.3質量評價 QUADAS-2質量評價結果顯示，在病例選擇方面，2項研究[8,10]偏倚風險低，1項[11]偏倚風險高，3項[4,9,12]偏倚風險不確定；在待評價試驗方面，2項研究[8,10]偏倚風險低，1項[9]偏倚風險高，3項[4,11-12]偏倚風險不確定；在金標準方面，5項研究[4,8,10-12]偏倚風險低，1項[9]偏倚風險高；在病例流程和進展情況方面，4項研究[4,8,10,12]偏倚風險低，2項[9,11]偏倚風險不確定。關于適用性，1項研究[8]顯示病例選擇的風險程度低，5項[4,9-12]顯示病例選擇的風險程度不確定；1項研究[12]顯示待評價試驗的風險程度低，5項[4,8-11]顯示待評價試驗的風險程度不確定；3項研究[4,9,11顯示金標準的風險程度低，3項[8,10,12]顯示金標準的風險程度不確定。見圖1。

2.4Meta分析結果 采用Spearman相關系數對閾值效應進行評價，結果顯示納入研究之間不存在閾值效應(P=0.618)，且納入研究間異質性較小(I2=21.2%，P=0.27)。

對納入的6項研究進行定量合并，結果顯示合并靈敏度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比及合并診斷比值比分別為0.85[95%CI(0.76，0.92)]、0.79[95%CI(0.68，0.87)3]、3.35[95%CI(1.81，6.20)]、0.22[95%CI(0.13，0.37)]及18.28[95%CI(6.31，52.95)]；SROC曲線的AUC為0.905 7(P<0.05)。見圖2～5。

表1 納入研究的基本特征

注：—：研究未提及

圖2 合并靈敏度結果 圖3 合并特異度結果 圖4 合并診斷比值比結果

圖5 SROC曲線 圖6 Deek's漏斗圖

2.5亞組分析 基于診斷試驗設備型號與SUVmax截點值的亞組分析結果見表3。僅有1項研究采用Gemini TF 64 PET/CT，未納入亞組分析。各亞組間合并靈敏度和合并特異度差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.6Meta回歸分析 以診斷試驗的設備型號和SUVmax臨界值為協變量，Meta回歸結果提示診斷試驗的準確性不受設備型號和SUVmax臨界值的影響，見表4。

2.7發表偏倚檢測 采用Deek's漏斗圖評估發表偏倚，結果顯示研究間對稱性較好，存在發表偏倚的可能性較小(P=0.51)，見圖6。

3 討論

隨著對GIST認識的深入以及精準醫學在腫瘤領域中的推廣應用，治療前評估GIST惡變潛能的重要性逐漸凸顯。目前主要基于腫瘤的原發部位、腫瘤大小和核分裂數評估GIST的惡變潛能。對于腫瘤原發部位和大小可通過超聲內鏡、增強CT等常規影像學方法加以評價[4]，而核分裂數僅可通過手術或活檢獲取，因而無法在術前準確評估GIST的危險度。18F-FDG PET/CT融合功能顯像與解剖顯像于一體，是一種無創、便捷的影像學技術，通過一次掃描即可獲得腫瘤局部的情況，在腫瘤分期、評估療效及預后方面極具優勢，還可用于評估GIST靶向藥物的治療敏感度[4]。本研究采用Meta分析評價PET/CT評估GIST惡變潛能的價值。

本研究共納入國內外6項關于18F-FDG PET-CT評估GIST惡變潛能的診斷性試驗，其間的異質性較小，定量合并后結果提示18F-FDG PET/CT評估GIST惡變潛能的合并敏感度為0.85[95%CI(0.76，0.92)]，特異度為0.79[95%CI(0.68，0.87)]，提示存在15%左右的漏診率和21%的誤診率；18F-FDG PET-CT在評估GIST惡變潛能的合并診斷比值比為18.28，Q值為0.837 4，表明其診斷準確率較好；18F-FDG PET/CT評估GIST惡變潛能的SROC曲線的AUC為0.905 7，提示其診斷效能較高。此外，基于診斷試驗設備型號和SUVmax臨界值進行的亞組分析和Meta回歸分析結果顯示，18F-FDG PET/CT評估GIST惡變潛能的診斷效能受設備型號與SUVmax臨界值的影響較小。然而本研究納入樣本量較小，有待大樣本研究的進一步確認。

表2 納入研究的診斷參數

表3 不同亞組合并靈敏度和合并特異度比較[%(95%CI)]

表4 Meta回歸分析結果

GIST的發病率較低，此類研究的樣本量均較小，采用Meta分析可達到擴大樣本量、增加統計學效能的目的。盡管目前國內相關的研究較少，但本組納入研究間的同質性較好，且研究對象均為亞洲人群，可為該技術在國內的使用提供可靠依據。然而本研究納入文獻多為回顧性研究，未來應該開展大樣本前瞻性研究對18F-FDG PET/CT的評估價值加以進一步觀察。