噪聲性耳聾病理機制的研究進展

李彩霞

【摘 要】噪聲在人類的居住及工作環境中無處不在，其能夠使人體的聽覺系統受到損害，長期以往，會發生永久性聽覺障礙。由于噪聲性耳聾的分子機制具有一定的復雜性，對該病所采取的治療措施更是多種多樣，相應的治療效果往往差異也較大，本研究綜述了近年來對噪聲性耳聾的病理機制。

【關鍵詞】噪聲；耳聾；噪聲性聾；毛細胞；研究機制

【中圖分類號】R764.43

【文獻標志碼】

B 【文章編號】1005-0019（2018）12-294-01

噪聲引起的耳聾，也被稱之為噪聲性聽力損失（NIHL），其主要是由長期暴露于損害性噪聲環境中所致，最終，病人的內耳毛細胞會受到嚴重損傷，其實質是進行性感音神經性耳聾。其在臨床上主要有2種類型：即慢性噪聲和急性聽覺損傷性耳聾，主要表現為耳鳴、進行性聽力減退、感覺異常等[1]。全球有很大一部分人遭受著由噪聲所帶來的聽力損失的痛苦，對人們的生活質量造成嚴重影響[2]。噪聲性耳聾的發病率隨著社會的發展進程的不斷加快也呈現出逐年增長的趨勢，因此，對該疾病的研究也逐步受到了重視。

1 噪聲性聾的特點

噪聲性耳聾是主要表現為高頻聽力損失的一類耳聾，其有著自身獨特的特點[3]。在長期的噪聲環境中，病人的聽覺系統損害的特征主要為聽力閾值的提高和聽覺靈敏度的降低。病人的聽覺出現噪聲性損害后常伴有耳鳴，且其聽力也會出現減退的現象，同時，病人也可能出現頭暈、頭痛等癥狀。此外，噪聲性耳聾聽閾的改善可進一步被分為暫時以及永久性閾移[4]。聽力損失具有可逆性被稱之為暫時性閾移，而不能夠恢復的聽力損失則被稱為永久性閾移。

2 噪聲性聾的基本病理變化

隨著對噪聲性耳聾的深入研究，結果表明，內耳多種信號分子的改變是誘發噪聲性聾的可能因素，該病的發生發展均與MAPK、caspases、Bcl-2和Prestin 等多種蛋白分子緊密相關[5-6]。然而，在目前對于噪聲性耳聾的分子病理機制仍未得到明確，一般認為是遺傳因素和環境因素相結合的結果。由噪聲所致的耳蝸損傷是多方面的，其主要類型是內耳的機械性損傷以及由耳蝸毛細胞的死亡引起的代謝紊亂、耳蝸外側壁血管紋路的通透性發生改變、內耳微循環發生改變和內耳連接蛋白遭到破壞等[7]。

2.1 毛細胞發生改變 郭維維等[8]從組織細胞水平對噪聲性聾的病理變化進行分析，發現它的基本病理是毛細胞代謝出現異常。這些包括在毛細胞中產生大量的活性氧（ROS）及活性氮（RNS）；并伴隨著鈣離子濃度的增加，而鈣離子促進鈣激活蛋白酶的分解，能破壞毛細胞蛋白質；毛細胞中鎂的含量以及蛋白質和核酸的合成也減少，這都會導致細胞內電解質組分的不平衡，從而加劇了對細胞的損害；此外，外毛細胞中的琥珀酸脫氫酶活性降低甚至失活，并伴隨著內質網空泡的形成和中線粒體的腫脹和變性；同時，外毛細胞中儲存的糖原也會逐漸被耗盡而形成過量的酪氨酸產物[9]。

2.2 耳蝸內連接蛋白發生改變 耳蝸內的連接蛋白在維持耳蝸內微環境的穩定扮演著重要角色。吳永翔等[10]發現，在噪聲刺激下，耳蝸外側壁處緊密連接蛋白Claudin-5和Occludin的表達過程會受到抑制，使緊密連接狀態得到破壞，并使血內淋巴屏障的通透性增加，進而造成內耳微循環紊亂，最終誘發噪聲性聾。另外，王亞菲等[11]研究證實，噪聲能夠限制小鼠耳蝸外側壁縫隙連接蛋白Connexin 26的表達，并得出其可能是噪聲性聾的發病機制的結論。

2.3 耳蝸中出現代謝性改變 氧化應激是指有害因素刺激產生過量的活性氧，并遠遠超出內源性抗氧化防御系統的消除能力，體內ROS的增加，可誘導基因突變、脂質出現過氧化和蛋白質變性，并可破壞細胞內結構，如溶酶體、線粒體等，最終引起細胞凋亡，壞死甚至組織性損傷[12-13]。另外，值得注意的是，在嘈雜的環境中，人體長期暴露后，其耳蝸中立即發生氧化應激，并且連續產生自由基一段時間，這也證明了人體在噪聲暴露后，會持續很久（半個月以上）對耳蝸造成損傷。梁媛等[14]研究發現，將豚鼠置于噪聲環境后，之后將5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑注射起腹腔上，可在一定程度上逆轉噪聲所誘發的聽力損失，并推測，該藥可能是通過PDE5-cGMP-Prkg1調節耳蝸微循環發揮藥效。此項研究提示，在噪聲環境暴露后增加耳蝸中的PDE5的量可以在一定程度上改善聽力。

2.4 其它類型的改變

外周血中內皮祖細胞也經常在噪聲性聾的病理變化過程中發生變化。石峰[15]等研究證實，噪聲性耳聾可損傷耳蝸，同時，隨著時間的推移，內皮祖細胞的數量也會發生改變，它在耳蝸損傷修復的過程中具有重要作用，但其具體機制尚不清楚，需要進一步進行研究。脈沖噪聲對耳蝸的噪聲損傷和耳蝸內鎂的含量呈現負相關的關系，這說明鎂能夠通過抑制活性氧的形成，進而起到保護耳蝸損傷的作用[16]。

3 噪聲性聾的基因易感性

小鼠細胞膜的GSTM1基因和ATP酶isoform2（PMCA2）基因的差異在以往已被確認與噪聲性損害的敏感性有關[17]。近年來，隨著基因修飾和干細胞內耳移植的發展，已經證實它可以促進內耳損傷中毛細胞的再生。而從基因方面入手，研究噪聲性耳聾也取得了令人欣喜的突破。例如，Endemann DH[18]發現，通過將Math1基因直接導入豚鼠的內耳（患有噪聲性全聾），可以部分恢復豚鼠的聽覺功能；同時，與相同的藥物性耳聾相比，恢復時間相對較短。

總之，噪聲性耳聾的聽覺損傷機制可總結如下：（1）噪聲致使耳蝸發生機械性損傷，其中機械性作用使毛細胞發生改變是主要原因；（2）耳蝸內連接蛋白在噪聲暴露下出現損傷破壞；（3）暴露于噪音環境后，在耳蝸的氧化應激下，耳蝸最終出現代謝性改變（如局部鈣、鎂等離子含量的變化）；（4）在體內代謝循環系統中，內皮祖細胞的變化和生物遺傳因素等

4 總結及展望

在當前醫療條件下，尚無特效藥物能將噪聲性聾徹底治愈，同時，臨床針對此類疾病的治療，方法也極其有限。主要原因是毛細胞在哺乳類動物的內耳基底膜上不可逆轉的死亡。耳蝸Corti器上的毛細胞經噪聲的過度刺激下所出現的死亡，用藥物簡單的治療是不可能恢復的[19]。然而，噪聲對耳蝸毛細胞的損傷的早期，是可以部分恢復的，即在相應的聽力損失的早期，也能使聽力功能逆轉。因此，對噪聲性聽力損失的早期，實施科學的干預至關重要。但一旦出現噪聲性聾，其最終結果是導致機體出現不可逆的感音神經性耳聾，在臨床治療上，它只能靠保守治療（如高壓氧）或依靠植入助聽器和電子耳蝸[20]。考慮到感音神經性耳聾的具體機制仍不甚明確，必須不斷對噪聲性聾做進一步的深入研究，以期盡早掌握NIHL病理過程中的相關機制，這對于干預噪聲性聾以及建立治療策略方面大有裨益。

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