兒童慢性血小板減少性紫癜的治療進展

楊青 宋春艷 李娜

【中圖分類號】R725. 5

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2018）12-295-01

原發性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia， ITP） 是兒童最常見的出血性疾病，發病率約45/10萬。主要表現為自發性皮膚粘膜出血、外周血小板減少、骨髓巨核細胞正常或增多伴有成熟障礙、束臂試驗陽性、出血時間延長和血塊收縮不良， 嚴重者會因顱內出血而危害生命。兒童ITP大多預后良好，約20%的患兒可呈慢性病程，2007年，ITP國際工作協作組將CITP定義為血小板持續減少超過12個月的患者[1]，此類患兒療效較差、病情反復，明顯影響了患兒的生活質量。國內外眾多學者對CITP治療進行了深入的探討，取得了一定的進展，本文對CITP的治療進行以下綜述。

CITP病人治療基本原則是：（1）個體化治療：適合病人可以觀察等待， 不要過度治療；必要時需積極提高血小板的數量， 但要權衡治療的風險和副作用。（2）基本治療原則：保持患者安全的凝血狀態（保持血小板數量>20 ×10^9 /L），而并非要達到治愈， 以改善患者的生存狀態為主要目標。（3）在有明顯出血（如瘀斑增加、月經血、鼻出血等時間延長）時開始治療。（4）一線治療仍然適用， 當一線治療療效不滿意時可以使用二線治療[2]。治療CITP的目標：血小板升高到安全范圍，減少或防止出血的發生，而不是使血小板上升到所謂正常范圍[3]。2012年國際共識報告（International consensus report，ICR）建議以出血程度來決定臨床治療。ICR將出血程度分為4級：1度，輕微出血，全身皮膚瘀點≤100個或瘀斑≤5個（直徑≤3cm），但黏膜無出血；2度，輕度出血，表現為皮膚瘀點增多（全身>100個），和（或）有皮膚瘀斑（>5個瘀斑，直徑>3cm），但無黏膜出血；3度，中度出血，黏膜出血明顯，并且影響患兒的生活質量和生活方式；4度，黏膜出血并有內臟出血可能，包括顱內出血。ICR建議若無黏膜出血，患者僅表現為皮膚出血的1度和2度，不需要治療，無論血小板高低，僅以觀察和隨訪為主；3度和4度出血需要積極治療。但是由于血小板計數與出血程度并無完全平行關系， 所以不能將血小板計數作為決定是否治療的惟一標準[4]。目前一致認為CITP治療可選用糖皮質激素大劑量沖擊、IVIG，anti-D、免疫抑制劑、脾切除、利妥昔單抗及血小板生成素受體激動劑等藥物，糖皮質激素及IVIG的治療作為一線治療的方法，已廣為認可，本文不在贅述

2.1 Anti-D Anti-D 為一種從血漿中制備的針對紅細胞Rh 血型D 抗原的高效免疫球蛋白，主要機制是附著于血液中紅細胞表面，然后再與脾內單核巨噬細胞的Fc受體結合，通過下調吞噬細胞表面的Fc / RIIIA，從而阻止單核巨噬細胞吞噬血小板。該藥適用于Rh+及未行脾切除的患兒，不建議用于出血性貧血或自身免疫性溶血性貧血。是目前治療兒童急性和CITP 的重要方法. 目前推薦劑量為45 ～ 50 μg/（kg· d）， 靜脈滴注。與IVIG一樣， 治療作用短暫。目前， 我國尚無此藥。Anti-D 副作用較少， 主要包括寒戰、發熱、惡心、頭痛和輕度溶血， 極少數患者可能出現嚴重溶血甚至血管內溶血 。

2.2 利妥昔單抗（rituximab） Rituximab為抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體（商品名為美羅華） ？]，是全球第一個被批準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體，其應用于治療CITP 也收到了明顯作用，可與B淋巴細胞表面CD20抗原特異性結合，其清除B淋巴細胞的機制包括：CDC（補體依賴的細胞毒性效應）、ADCC（介導抗體依賴的細胞毒作用）、直接誘導B淋巴細胞的凋亡[6]。此外，rituximab可增加Treg細胞數量及抑制自身反應性Thl細胞。目前有兩種劑量方案，標準劑量375 mg/m2， 1次/周，療程4周；小劑量100 mg/次，1次/周，療程4周，兩種劑量的治療效果相當。Cooper N等研究發現兒童CITP總有效率為61%；另一項長期隨訪研究發現在第1， 2， 5年的有效率為58%， 46%， 26%.盡管多數研究認為rituximab具有良好的耐受性，但仍需警惕遠期可能出現的嚴重感染、乙型肝炎病毒（HBV）再激活和進行性多灶性白質腦病。該藥目前價格高，臨床應用較少，遠期療效還需進一步觀察。

2. 3 促血小板生成劑 目前中國用于治療ITP的促血小板生成劑是重組人血小板生成素（TPO），這類藥物可與巨核細胞表面的C-mpl結合，作用于巨核系發育的全過程；還可以和CD34+細胞表面的C-mpl結合促進三系的增殖與分化。①TPO擬肽——雷米斯汀（romiplostim，Nplate）：治療時首次應從1 μg/kg，每周1次，皮下注射開始，若血小板計數<50 × 10^9/L時，則每周增加1μg/kg，最大劑量10μg/kg。若血小板計數≥200 × 10^9/L持續2周，開始每周減量1μg/kg。當血小板計數≥400 × 10^9/L時應停藥。如果給予最大劑量應用4周，血小板計數仍不升，視為無效，必須停藥。

2.4 環孢素A （cyclosporine A，CsA） CsA免疫抑制作用較強[7]，可逆性抑制Th和Tc細胞活性，且對Ts細胞缺乏抑制，從而減少血小板相關抗體的產生，減少血小板的破壞。CITP患兒予以5 mg/（k·d）治療劑量的有效率為16%，予10 mg/ （kg·d）的有效率為28%，但高劑量的CSA會帶來較大的副作用，如肝腎功損害、高血壓等。

2. 5 脾切除 脾臟是血小板破壞和抗血小板抗體產生的主要場所[8]，因而是CITP患兒脾臟切除治療有效的依據。一般情況下，當CITP患兒出血危險較大時才會考慮采取脾切除。美國血液學會推薦的兒童ITP切除脾臟的指征為：（1）年齡>5歲；（2）病程至少持續1年以上；（3）有出血癥狀；（4）血小板計數<30 ×109 /L；⑸內科治療包括腎上腺皮質激素、免疫抑制劑和靜注丙種球蛋白（IVIg）等治療無效。英國兒科血液學會推薦的兒童ITP切脾指征為：血小板持續減低， 病程至少>6個月， 最好>1年， 并合并嚴重危及生命的出血時， 可考慮在病程<6個月時進行。而日 駒蛞蠖疘TP切脾時必須同時滿足以下條件：（1）年齡>10歲，病程>2年，血小板計數<10 ×10^9 /L，常伴黏膜出血。總之， 各國兒科血液專家均認為， 鑒于兒童ITP的特殊性， 例如相對于成人患者更易自發緩解、手術后感染風險增加、術后免疫接種等問題， 必須嚴格掌握脾切除術指征， 并盡可能推遲脾切除時間。我國兒童ITP脾切除指征：（1）經正規內科治療， 仍有危及生命的嚴重出血或需外科手術者；（2）病程>1年， 年齡>5歲， 且有反復嚴重出血， 藥物治療無效或依賴大劑量皮質激素維持， 骨髓巨核細胞增多者；（3）病程>3年， 血小板持續<30 ×10^9 /L， 有活動性出血， 年齡>10歲，藥物治療無效者。脾切除的術前準備：當血小板計數<10 ×10^9 /L者， 預防性輸注糖皮質激素、IVIG、血小板；當血小板計數<30 ×10^9 /L者， 預防性輸注糖皮質激素、IVIG；當血小板計數≥ 30 ×10^9 /L者， 預防性口服潑尼松。脾切除禁忌證有：骨髓巨核細胞減少者， 血小板抗體極度增高者。為減少術后感染風險， 可在切脾前2周接種流感桿菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌多糖疫苗及常規IVIG預防， 并于術后給予長效青霉素預防感染直至5歲， 至少用藥1年。脾切除術后ITP緩解率約為70% ～ 80%， 病死率1%。若脾切除未緩解者， 再用藥物治療仍可能有效。目前文獻報道的大數患兒血小板計數在（50 ～ 100）×10^9/L時采用此治療相對安全.

2.6 抗CD40L抗體 （Antova） CD40 是一種表達于B 淋巴細胞膜上的糖蛋白在B 淋巴細胞的生長、發育以及分化等過程中都起著重要作用。而CD40 配體是一種表達在激活的T 淋巴細胞膜上的糖蛋白，在體液免疫中起了重要作用。Antova能夠阻止CD154 結合CD40從而抑制B細胞分化和激活，減少自身抗體的產生而治療ITP。ITP患者存在大量CD4+T細胞，CD40配體可介導活化T細胞依賴的B細胞擴增，所以抗CD40L抗體可能在CITP中具有治療作用，無明顯毒副作用。

綜上所述，兒童CITP的有效治療方法有激素、IVIG、anti-D、脾臟切除及免疫抑制劑，免疫抑制劑等可作為新的治療選擇，但在兒童CITP中尚需要進一步循證治療研究。

參考文獻

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