三維斑點追蹤整體面積應(yīng)變是乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療患者早期心肌受損的良好預(yù)測指標

陳劍瓊，孫國平，吳芳芳，王 玲

心臟毒性是蒽環(huán)類化療藥物常見的副作用。組織學(xué)檢查已證實了心臟毒性的病理改變，近年來影像學(xué)檢查也顯示當(dāng)血管造影發(fā)現(xiàn)收縮異常的節(jié)段超過左室全部節(jié)段的10%時，將出現(xiàn)左室射血分數(shù)(LVEF)的下降[1]。這時傳統(tǒng)超聲心動圖通過二維觀察及LVEF測量，可以有效評定心臟功能狀態(tài)。然而，臨床上LVEF正常的患者也經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)血清高敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T,Hs-cTnT)明顯增高，盡管多數(shù)仍處于正常值范圍內(nèi)。這表明LVEF 在判斷心肌早期損害的準確性和敏感性方面有很大的局限性，如何能夠更早更敏感地檢測出局部缺血心肌，已成為近年來臨床研究熱點。心臟三維斑點追蹤技術(shù)已被用于發(fā)現(xiàn)與化療有關(guān)的心臟毒性，三維應(yīng)變參數(shù)對于診斷蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌患者心臟毒性具有潛在優(yōu)越性，但哪種應(yīng)變參數(shù)最有效尚未可知[2-3]。該研究應(yīng)用心臟三維斑點追蹤技術(shù)觀察乳腺癌患者化療周期中蒽環(huán)類藥物化療前、后及Hs-cTnT濃度升高2倍時左室各應(yīng)變參數(shù)的變化并分析左室應(yīng)變參數(shù)對于早期心肌損害的預(yù)測價值。

1 材料與方法

1.1病例資料收集2014年8月～2017年5月間安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院89例經(jīng)病理證實的乳腺癌術(shù)后女性患者，年齡31～68(49.25±8.18)歲，納入本次研究。化療期間，4例患者因嚴重化療反應(yīng)放棄治療，2例左乳切除患者因圖像質(zhì)量差而排除，最終83例無心衰癥狀體征的患者完成化療周期的研究。通過病史、體檢、心電圖及超聲心動圖檢查確定入選資格。排除標準：已確定的冠心病和既往有心肌梗塞、原發(fā)性心肌病、先天性心臟病、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、二維超聲心動圖顯示室壁運動異常、心律失常、人工瓣膜或起搏器置入術(shù)后、化療前超聲心動圖EF<50%、中重度瓣膜狹窄或關(guān)閉不全、采用了心臟藥物治療、超聲圖像質(zhì)量較差、ECG顯示QRS 增寬。所有患者接受6或8個周期表柔比星+環(huán)磷酰胺為主的化療方案。

1.2方法

1.2.1標準二維和多普勒超聲心動圖檢查 所有患者取左側(cè)臥位，連接三導(dǎo)聯(lián)心電圖。使用美國GE公司Vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀，選用M5S 單晶體探頭，探頭頻率1.7～3.3 MHz。于標準的胸骨旁左室長軸切面采用M型測量舒張期室間隔厚度(IVSd)、舒張期左室后壁厚度 (LVESV)；取心尖四腔心和兩腔心切面，采用辛普森法測量左室舒張末容量(LVEDV)、左室收縮末容量 (LVESV)、左室短軸縮短率(LVFS)和左室射血分數(shù)(LVEF)；在心尖四腔心切面上，將脈沖多普勒取樣容積置于二尖瓣瓣尖水平，測量二尖瓣舒張早期峰值流速E峰、舒張晚期血流速度A峰和E/A比值，測量數(shù)據(jù)均取三次數(shù)據(jù)的平均值。

1.2.2三維斑點追蹤技術(shù)(3D-STE) 數(shù)據(jù)集以數(shù)字形式存儲在原始數(shù)據(jù)中，并在配備有商業(yè)可用軟件(4D Auto LVQ軟件，GE Healthcare)的內(nèi)置工作站(Echopac PC，110.1.1，GE Healthcare)中進行處理，用于3D-STE的脫機量化分析。首先，為了獲得3D數(shù)據(jù)集，激活“4D Auto LVQ”模式，掃描多個扇區(qū)并自動整合到覆蓋整個左心室的廣角金字塔數(shù)據(jù)圖像中。在當(dāng)前的系統(tǒng)中，每個扇區(qū)圖像的體積率被設(shè)置為大約30 Hz或更多。心尖2腔心、4腔心和3個短軸水平的三維數(shù)據(jù)顯示為多平面的重建圖像，接下來，通過全自動追蹤識別心內(nèi)膜和心外膜邊界。必要時，需要在二維截面的基礎(chǔ)上進行驗證和手動調(diào)整。該軟件進一步自動將左心室分為17個節(jié)段，用于評估局部心肌變形的大小和時間。最后，自動計算和報告縱向、周向和徑向空間方向的左心室整體和區(qū)域應(yīng)變，并獲得整體面積應(yīng)變(global area strain,GAS)、整體長軸應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)、整體圓周應(yīng)變(global circumferential strain，GCS) 和整體徑向應(yīng)變(global radial strain，GRS)。

1.2.3血清Hs-cTnT Hs-cTnT檢測在蒽環(huán)類化療前24 h內(nèi)和化療中期(第3或4周期)、化療結(jié)束時(第6或第8周期) 4～6 h內(nèi)進行。通過熒光免疫測定分析儀(瑞士羅氏cobas E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)測定肌鈣蛋白濃度，單位為ng/ml，最低檢測濃度0.003 ng/ml,99%百分位數(shù)<0.014 ng/ml。

2 結(jié)果

2.1化療前、化療中期、化療結(jié)束時超聲心動圖參數(shù)及Hs-cTnT對照分析化療前至化療周期結(jié)束Hs-cTnT濃度盡管仍在正常值范圍，但測值依次明顯增高(P<0.05)，GAS、GCS、GLS、E/A比值也都依次輕度增高 (P<0.05)，而GRS、LVESV、LVEDV、LVEF化療中期、化療結(jié)束時與化療前之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者不同化療階段超聲心動圖參數(shù)及Hs-cTnT對照分析

與化療前比較：*P<0.05,**P<0.01；與化療中期比較：#P<0.05,##P<0.01

2.2超聲心動圖參數(shù)與Hs-cTnT濃度的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析顯示：GLS、 GCS、 GRS及LVEF與血清Hs-cTnT濃度間未顯示明顯相關(guān)性(r=0.09,P>0.05；r=0.02,P>0.05；r=0.07,P>0.05；r=0.13,P>0.05)，只有GAS與血清Hs-cTnT濃度呈明顯負相關(guān)性(r=-0.34,P<0.000 1)。

2.33D-STI總體應(yīng)變參數(shù)ROC分析當(dāng)使用超聲心動圖參數(shù)的ROC分析來區(qū)分蒽環(huán)類化療后與化療前的變化時，GAS、GLS、GCS、GRS和LVEF曲線下面積(areas under receiver operating characteristic curve，AUC)分別為0.93(0.88～0.98)、0.77(0.69～0.85)、0.70(0.61～0.79)、0.65 (0.55～0.75)和0.50(0.39～0.61)(圖1A),以GAS-30.5%作為截斷值鑒別診斷化療后與化療前差異的敏感性為85.7%，特異性為89.2%，準確性為87.6%；以GLS-16.5%作為截斷值鑒別診斷化療后與化療前差異的敏感性為 67.3%，特異性為74.7%，準確性為72.5%。

2.43D-STI總體應(yīng)變參數(shù)ROC分析預(yù)測血清Hs-cTnT濃度變化當(dāng)使用超聲心動圖參數(shù)的ROC分析預(yù)測血清Hs-cTnT濃度升高2倍時，GAS、GLS、GCS、GRS和3D衍生的LVEF的AUC分別為0.74(0.62～0.86)、0.64(0.51～0.77)、0.61(0.45～0.77)、0.58(0.43～0.73)和0.57(0.42～0.72)(圖1B)。以GAS -30.5%為截斷值預(yù)測血清Hs-cTnT水平升高2倍的靈敏度為75.1%，特異性為62.9%，準確性為70.3%； GLS -16.5%的截斷值預(yù)測血清Hs-cTnT水平升高2倍有65.0%的靈敏度，63.8%的特異性和62.9%的準確性。

圖1 3D-STI各應(yīng)變參數(shù)的ROC曲線

3 討論

本研究是通過三維斑點追蹤技術(shù)分析乳腺癌蒽環(huán)類化療患者左室應(yīng)變參數(shù)的變化，以證實和評價與化療毒性相關(guān)的早期心肌損傷。結(jié)果表明，蒽環(huán)霉素化療周期中，在發(fā)現(xiàn)LVEF正常且血清Hs-cTnT濃度升高但仍在正常參考范圍內(nèi)的乳腺癌患者心功能變化參數(shù)方面，三維斑點追蹤技術(shù)衍生的GAS比其他應(yīng)變參數(shù)和LVEF更準確和敏感。

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌最有效的抗腫瘤藥物之一，具有劑量限制的急性和長期心臟毒性，可誘導(dǎo)亞臨床急性心肌損傷，導(dǎo)致有限數(shù)量的肌細胞裂解，或者肌細胞可能經(jīng)歷短暫的細胞質(zhì)膜完整性喪失。從而可能導(dǎo)致少量細胞質(zhì)酶和特定于心肌纖維的其他蛋白質(zhì)的短暫流出[4]。心臟肌鈣蛋白是心臟特有的結(jié)構(gòu)蛋白，外周血中心肌肌鈣蛋白的檢出表明心肌細胞壞死。其中，Hs-cTnT的升高是心肌壞死最敏感和特異的指標[5-7]。本研究中，蒽環(huán)類化療后，血清Hs-cTnT濃度雖然仍在正常參考值范圍內(nèi)，但依次顯著增高，考慮可能與化療引起蒽環(huán)類藥物的心臟毒性有關(guān)。

臨床上使用最廣泛的影像觀察心臟毒性的指標是LVEF，但是它是從收縮末期和舒張末期容積中獲得的。本研究結(jié)果表明化療前后LVEF改變并無統(tǒng)計學(xué)意義，本研究應(yīng)用ROC分析來區(qū)分蒽環(huán)類化療后與化療前的變化時曲線下面積也最小，與血清Hs-cTnT濃度也沒有明顯的相關(guān)性，說明了這種測量方法的局限性。 此外，形態(tài)學(xué)研究也顯示活檢結(jié)果與EF之間沒有線性關(guān)聯(lián)[8]。

據(jù)報道，3D-STE的優(yōu)越性是通過同時計算各室壁運動參數(shù)，尤其是3個正交應(yīng)變值(徑向應(yīng)變、縱向應(yīng)變和圓周應(yīng)變)來評估各種心臟疾病的病理生理學(xué)和治療后心臟性能的變化[9-10]。每種應(yīng)變反映了不同心肌層(如心內(nèi)膜、中層和心外膜)的異常[11-12]。多種變形指標的結(jié)合提供了對左室功能障礙的病理生理機制的深入了解。作為一種新的測量參數(shù)，心內(nèi)膜的面積應(yīng)變與縱向和圓周應(yīng)變一起，對局部形變的變化更為敏感，并且面積應(yīng)變相對于縱向和圓周應(yīng)變可以減少因較高的信噪比而出現(xiàn)的追蹤誤差[13]。因此，雖然三維超聲心動圖衍生的LVEF、GAS、GCS和GLS在蒽環(huán)類化療后均降低，但只有GAS與血清Hs-cTnT濃度呈顯著負相關(guān)。有理由認為，與其他超聲心動圖參數(shù)(GCS、GLS、GRS和LVEF)相比，GAS無論是在發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類化療前后心功能變化方面還是在預(yù)測血清Hs-cTnT水平升高2倍方面都是較為有效性參數(shù)。

該研究存在兩個主要局限性。首先，未進行長期的隨訪，在這期間有可能發(fā)生左室功能不全、明顯的心臟毒性表現(xiàn)和臨床事件。其次，研究的樣本量很小，有待于將來擴大樣本量的一系列研究增加說服力。

該研究應(yīng)用三維斑點追蹤技術(shù)測量蒽環(huán)類藥物化療前后左室各應(yīng)變參數(shù)評價左室早期心肌損害及預(yù)測血清Hs-cTnT水平在正常參考范圍內(nèi)升高2倍的應(yīng)用價值。研究結(jié)果表明，在乳腺癌患者蒽環(huán)類化療周期中，3D-STE衍生的GAS比其他應(yīng)變參數(shù)和LVEF在發(fā)現(xiàn)心功能減低和預(yù)測血清Hs-cTnT水平在正常參考范圍內(nèi)升高2倍方面更為準確和敏感,對于預(yù)測與化療相關(guān)的亞臨床心臟毒性具有較大的臨床應(yīng)用前景。