重組人血管內皮抑制素聯合化療對晚期結直腸癌的療效

聞楊，董洪敏，王文玲，王剛，李小凱

[貴州醫科大學附屬醫院（貴州省腫瘤醫院） 腫瘤科，貴州 貴陽 550001]

結直腸癌患者確診后大約有50%～60%會出現遠處轉移[1]。全身化療是晚期結直腸癌的主要治療手段，聯合分子靶向藥物治療可進一步提高晚期結直腸癌的療效。1971年FOLKMAN教授提出“腫瘤形成依賴新生血管形成”[2]，認為腫瘤血管生成是腫瘤發生發展的必備條件。結直腸癌NCCN指南中，抗血管生成藥物貝伐單抗成為晚期結直腸癌的一線推薦。重組人血管內皮抑制素（恩度/Endostar）是國產新型人血管內皮抑制素，Ⅲ期臨床研究證實，恩度聯合NP方案化療可提高晚期非小細胞肺癌療效[3]。根據恩度抗腫瘤作用機制，很多學者在嘗試恩度聯合化療治療其他晚期實體腫瘤，并初顯療效[4]。恩度在晚期結直腸癌中的研究應用報道不多，本研究對比分析恩度聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌的臨床療效，同時探索恩度“窗口期”聯合化療是否具有更好療效，以及恩度應用周期數與臨床療效關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年1月-2015年9月該院就診的晚期結直腸癌患者132例，將其分為恩度聯合化療組及單純化療組，每組各66例進行同期對照研究。納入標準：①年齡≥18歲，性別不限；②組織學或（和）細胞學證實為直腸癌或結腸癌；③晚期不可手術結直腸癌（包括不能根治手術的初治轉移性結直腸癌、根治術后轉移性結直腸癌及根治術后輔助化療或/和放療后轉移性結直腸癌）不能再手術；④≥1個雙徑可測量病灶；⑤體力狀況尚好：KPS評分60～100；⑥預計生存期≥3個月；⑦器官功能良好；⑧既往對生物制劑特別是大腸桿菌基因工程產品無嚴重過敏反應者；⑨自愿入組，依從性好，拒絕貝伐單抗、西妥昔單抗治療，并簽署書面知情同意書。

1.2 治療方案

兩組患者均采用FOLFOX4或FOLFIRI方案化療，每14天重復，2次為1周期（cycle）。化療方案選擇原則：首次就診時為IV期、未行任何抗腫瘤相關治療患者（初治）選用FOLFOX4/FOLFIRI方案，既往根治術后（復治）接受過奧沙利鉑方案輔助化療的患者選用FOLFIRI方案。

1.2.1 FOLFOX4方案 奧沙利鉑：85 mg/m2，d1靜脈滴注；亞葉酸鈣：200 mg/（m2·d），d1～d2靜脈滴注；5-氟尿嘧啶：400 mg/m2，靜脈推注，d1，1 600 mg/m2持續靜脈泵入48 h（d1～d2）。每2周重復，2次為1周期（cycle）。

1.2.2 FOLFIRI方案 伊立替康：UGT1A1為6/6、6/7型選用180 mg/m2（44例），UGT1A1為7/7型選用150 mg/m2（2例），剩下28例患者未檢測UGT1A1，選用150 mg/m2，d1靜滴；5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣用法同FOLFOX4方案 。每2周重復，2次為1周期（cycle）。

1.2.3 分組 實驗組中根據恩度用法不同隨機分為恩度14 d方案組33例，及恩度7 d方案組33例。

1.2.4 恩度14 d方案組 恩度15 mg/d，1～ 14 d，間歇7 d重復，21 d為1周期，應用3～4周期。化療于恩度治療第1天開始。

1.2.5 恩度7 d方案組 恩度15 mg/d，1～7 d，間歇7 d重復，2次為1周期，應用3～4周期。化療于應用恩度第5天（恩度窗口期）開始。

因化療毒副反應需延遲下1周期化療，恩度順延治療。應用恩度的同時予以心電監護。

1.2.6 放射治療 針對非靶病灶如直腸病灶、骨轉移灶予以同期放射治療，靶病灶不做放射治療。

1.3 療效及毒副反應評價

采用實體瘤RECIST標準（1.0版）評價即刻療效；每2～3周期化療結束評價療效1次，以完全緩解（complete response, CR）+部分緩解（partial response,PR）計算客觀有效率（overall response rate, ORR），以完全緩解+部分緩解+穩定（stable disease, SD）計算疾病控制率（disease control rate, DCR）。總生存期（overall survival, OS）為患者確診晚期結直腸癌開始接受治療直至死亡或末次隨訪時間。

毒性反應評估按照NCI-CTC3.0標準分為Ⅰ～Ⅴ級。每周期恩度應用前后復查心電圖。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計數資料以構成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般臨床特征比較

兩組一般臨床臨床特征比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 兩組近期療效比較

兩組有效效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 恩度7 d和14 d組療效比較

恩度7 d和14 d組療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。

2.4 遠期療效

2.4.1 全組生存情況 隨訪截止至2016年3月1日，中位隨訪時間為11個月，全組132例患者的1、2年生存率分別為51.2%和21.0%；中位生存時間（median survival time, MST）為 13個月（95%CI：9.953，16.047）。

2.4.2 單純化療組及恩度聯合化療組生存率比較 1年生存率分別為46.4%和58.5%，2年生存率分別為18.0%和24.3%，MST分別為12個月（95%CI：9.062，14.938）、16 個月（95%CI：10.550，21.450）（χ2=3.897，P=0.048），恩度聯合化療組生存優于單純化療組。見圖1。

表1 兩組一般臨床特征的比較 （n =66）

表2 兩組近期療效比較 （n =66）

表3 恩度7 d組與恩度14 d組療效比較 （n =33）

2.4.3 恩度聯合FOLFIRI方案化療組與單用FOLFIRI方案化療組生存率比較 1年生存率分別為56%和37.8%，2年生存率分別為32.1%和15.8%，MST分別為16個月（95%CI：8.558，23.442）、10個月（95%CI：5.460，14.540）（χ2=5.643，P=0.018），恩度聯合FOLFIRI方案化療組生存優于單用FOLFIRI方案化療組。見圖2。

2.4.4 恩度聯合FOLFOX4方案化療組與單用FOLFOX4方案化療組生存率比較 1年生存率分別為58%和53.3%，2年生存率分別為13.7%和20.2%，MST分別為14個月（95%CI：10.179，17.821）、13個月（95%CI：9.739，16.261），兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.000，P=0.998）。見圖 3。

2.4.5 恩度聯合化療組中使用恩度7 d組及恩度14 d組生存比較 1年生存率分別為63.1%和57.6%，2年生存率分別為43.0%和23.8%，MST分別為22個月（95%CI：8.982，35.618）、15 個月（95%CI：9.591，20.409）（χ2=2.335，P=0.127）。見圖 4。

2.4.6 恩度聯合化療組中恩度完成2～3周期與4～6周期生存率比較 1年生存率分別為22.8%和72.4%、2年生存率分別為10.8%和32.1%，MST分別為6個月（95%CI：2.862，9.138）、20個月（95%CI：16.511，23.489）。兩組生存率比較，差異有統計學意義（χ2=1.310，P=0.252）。見圖 5。

圖1 兩組生存曲線

圖2 恩度聯合和單用FOLFOX4方案化療組生存曲線

圖3 恩度聯合和單用FOLFIRI方案化療組生存曲線

圖4 恩度聯合化療組不同的給藥方案生存曲線

圖5 恩度組完成2～3周期、4～6周期的生存曲線

2.5 兩組毒副反應比較

單純化療組及恩度聯合化療組出現主要毒副反應為血液學毒性、胃腸道反應、肝功能異常及心臟毒性，兩組比較差異無統計學意義（見表4），多為Ⅰ、Ⅱ級，Ⅲ、Ⅳ級反應發生率低，經對癥治療可恢復正常，不影響繼續用藥，未發生較重的心血管系統等毒副反應，治療期間未發生治療相關性臨床死亡事件。

表4 兩組毒副反應比較 例（%）

3 討論

晚期結直腸癌主要治療方案是全身化療，采用奧沙利鉑或伊立替康的聯合方案，有效率達≥50%，中位總生存期近≥20個月[5-6]。周建鳳等[7]分析結果顯示，晚期結直腸癌復發/轉移與原發病灶診斷間隔時間對預后無影響。本研究中位生存期低于文獻報道，考慮可能與本研究中部分患者化療周期數偏少及多器官轉移患者較多有關。抗腫瘤血管生成藥物貝伐單抗聯合全身化療治療晚期結直腸癌較單純化療進一步延長患者生存時間[8]。恩度是國產抗腫瘤血管生成靶向治療新藥，臨床報道[9-13]恩度聯合化療治療晚期結直腸癌的有效率為18%～50%，疾病控制率為60%～75%。本研究結果顯示，恩度聯合化療治療晚期結直腸癌有效率、疾病控制率均高于單純化療，兩組疾病控制率比較有差異，近期療效結果與上述研究的結果相似。

恩度應用在非小細胞肺癌中建議3～4周期，劉春玲等[14]發表的研究指出，恩度使用的周期數是非小細胞肺癌總生存時間的獨立預后因素。在晚期結直腸癌中恩度周期數對療效的影響未見報道。本研究顯示，完成4～6周期恩度的1、2年生存率、MST均較完成2～3周期長，提示恩度使用周期延長可能有助于持續控制腫瘤血管生長，并且這種作用可能轉化為總生存的獲益，但尚需擴大病例數研究。

2001年，JAIN[15-16]提出腫瘤血管正常化理論，腫瘤血管的正常化期為“窗口期”，在此時間內腫瘤細胞對化療藥物更加敏感。多項研究[17-21]證明恩度能夠使肺癌血管正常化，在血管正常化的“時間窗”內聯合使用放療或化療可發揮最大抗腫瘤作用，并且可能在第5天效果最佳。目前晚期結直腸癌恩度窗口期聯合化療的報道較少，李貞等[21]認為，恩度“窗口期”聯合FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌療效確切，毒副反應低，耐受性好。本研究根據腫瘤血管正常化理論及晚期結直腸癌FOLFOX4或FOLFIRI化療方案14天重復的周期性特點，正好設計于恩度窗口期化療，結果顯示恩度“窗口期”聯合化療組有效率、疾病控制率、中位生存時間均更有優勢。恩度窗口期聯合化療治療晚期結直腸癌是否具有更好療效，有待更大樣本的臨床隨機對照試驗結果。

恩度Ⅲ期研究[3]中顯示，其毒副反應主要表現為心臟毒性（包括竇性心動過速、ST-T改變、房室傳導阻滯及房性早搏和偶發室性早搏等）。常見于有冠心病和高血壓史的患者，程度均較輕，未發生Ⅳ級毒副反應。恩度聯合化療治療晚期結直腸癌[8-14]的相關文獻報道中，主要毒副反應為骨髓抑制、胃腸道反應，心臟毒性反應發生率較低，無治療相關性死亡等發生。本研究中全組主要毒副反應為骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能異常及心臟毒性，多為Ⅰ、Ⅱ級，一般經對癥治療可恢復正常，不影響繼續用藥，治療期間未發生治療相關性臨床死亡事件，實驗組及對照組毒副反應比較差異無統計學意義。

本研究顯示重組人血管內皮抑素聯合化療治療晚期結直腸癌較單純化療具有較高的疾病控制率及較長的中位生存期，提高1、2年生存率，并未增加毒副反應的發生率，值得臨床進一步研究及運用。