內脂素在妊娠期代謝綜合征患者中的水平變化及與妊娠不良結局的相關性

馮靜 李紅艷 王新玲 霍琰 王莉 唐增軍

河北省人民醫院產科（石家莊 050000）

妊娠期代謝綜合征（gestational metabolic syndrome，GMS）是指具有妊娠期高血壓病、妊娠期糖尿病、脂質代謝異常以及肥胖等的臨床綜合征［1］。隨著人們生活方式和生活環境的改變，GMS的發病率不斷上升。GMS可導致妊娠不良結局，不僅威脅孕婦的健康也影響著新生兒近期及遠期預后［2］。因此探索GMS發病機制，防治GMS對于母嬰健康有著重要意義。內脂素（visfatin）是一種脂肪細胞因子，參與糖脂代謝，促進脂肪的形成與分泌［3］。研究顯示，GMS的主要病理機制為胰島素抵抗，此外還與肥胖、炎癥因子等有關。目前內脂素與GMS的關系越來越引起國內外的普遍關注。研究表明，內脂素與GMS的發病關系密切［4］。但是具體的機制目前尚不明確，本研究探討內脂素在GMS患者中的水平變化及與不良妊娠結局的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院產科門診收治的GMS孕婦（GMS組）、同期正常妊娠無合并癥的孕婦作為對照組，收集時間2014年1月至2016年12月。GMS組，年齡22～39歲，平均（28.8±4.5）歲；孕前體質量指數（BMI）（22.4 ± 2.6）kg/m2，產次（0.61±0.32）次。對照組，年齡22～39歲，平均（29.0 ± 4.2）歲；孕前BMI（22.2 ± 2.9）kg/m2，產次（0.57±0.29）次。兩組孕婦的年齡、孕次、BMI比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準（1）GMS診斷標準為：①早孕期BMI＞30 kg/m2，②TG ＞6.5 mmol/L，③HDL＜ 1.1 mmol/L，④患有妊娠期糖尿病（口服75 g葡萄糖耐量試驗，空腹血糖5.1 mmol/L，1 h血糖10.0 mmol/L，2 h血糖8.5 mmol/L，其中任意指標高于上述指標），⑤血壓升高，血壓≥140/90 mmHg；具備其中3項及以上者即可診斷為GMS；（2）均在我院建卡并進行常規產前檢查至分娩結束；（3）本研究獲得研究對象的知情同意及醫學倫理委員會的批準。

1.2.2 排除標準（1）妊娠前合并代謝綜合征、糖尿病、高血壓、心血管疾病、甲狀腺疾病、血液病；（2）多囊卵巢綜合征患者以及妊娠期感染；（3）多胎妊娠和輔助生育技術妊娠者。

1.3 血清及臍血內脂素檢測方法納入研究的產婦于分娩前1 d或當天采集孕婦空腹血、胎盤娩出前采集臍血各3 mL，使用ELISA法測定內脂素水平，試劑盒購自上海晶都生物技術有限公司，所有操作安裝說明書進行。

1.4 胎盤組織中內脂素mRNA表達情況realtime PCR方法檢測胎盤組織中內脂素mRNA表達水平，收集組織，采用Trizol試劑盒（購自美國Invitrogen公司）提取血清總RNA，方法按照試劑盒說明書進行。PCR擴增引物根據GenBank中相應基因序列設計，試劑盒購自上海生工生物工程有限公司。PCR體系共10 mL，引物序列：上游引物：5′-TGGAAACCCTCTTGACTGTGT-3′，下游引物：5′-GACGTTAATCCCAAGGCCATTAG-3′；PCR擴增片段長度為146 bp，Nanodrop2000型核酸測定儀上測定RNA濃度。RT合成cDNA第一鏈。循環條件：95℃ 10 min，然后95℃ 15 s、60℃ 1 min，一共做40個循環。自動凝膠成像儀在紫外燈下觀察并攝像，用Scion Image軟件分析電泳條帶光密度。

1.5 代謝相關指標的檢測方法對比兩組妊娠婦女空腹血糖（FPG）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）＝（空腹胰島素×空腹血糖÷22.5）。使用貝克曼AU680自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特）檢測血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG），試劑盒購自美國R&D有限公司，操作按照說明書進行。

1.6 統計學方法統計軟件采用SPSS 16.0，采用均數±標準差進行統計描述，兩組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson線性相關分析法；P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組妊娠婦女血清、臍血及胎盤組織中的內脂素表達情況GMS組血清、臍血及胎盤組織中的內脂素表達水平顯著的高于對照組，差異均具有統計學意義（P ＜0.05）（表1）。

表1 兩組妊娠婦女血清、臍血及胎盤組織中的內脂素表達情況Tab.1 Expression of visfatin in serum，cord blood and placenta of pregnant women in both groups ±s

表1 兩組妊娠婦女血清、臍血及胎盤組織中的內脂素表達情況Tab.1 Expression of visfatin in serum，cord blood and placenta of pregnant women in both groups ±s

組別GMS組對照組t值P值例數50 50血清（μg/L）10.76±4.11 7.20±3.49 4.669＜0.001臍血（μg/L）9.68±4.30 7.35±3.50 2.972 0.004胎盤（相對表達強度）0.83±0.11 0.55±0.08 14.556＜0.001

2.2 兩組妊娠婦女血脂、血糖代謝指標比較GMS組的LDL-C、TC、TG、FPG、HOMA-IR顯著的高于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.05）；GMS組的HDL-C顯著的低于對照組（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組妊娠婦女分娩結局比較GMS組的巨大兒、早產兒發生率顯著的高于對照組（P＜0.05），GMS組新生兒窒息發生率與對照組比較差異無統計學意義（P ＞0.05）（表3）。

2.4 GMS組胎盤組織中內脂素表達與代謝指標的關系GMS組胎盤組織中內脂素表達與LDLC、TC、TG、FPG、HOMA-IR呈顯著的正相關（P ＜0.05），GMS組胎盤組織中內脂素表達與HDL-C呈顯著的負相關（P＜0.05）（表4）。

表2 兩組妊娠婦女血脂、血糖代謝指標比較Tab.2 Comparison of blood lipid and blood glucose metabolism indexes between two groups of pregnant women ±s

表2 兩組妊娠婦女血脂、血糖代謝指標比較Tab.2 Comparison of blood lipid and blood glucose metabolism indexes between two groups of pregnant women ±s

組別GMS組對照組t值P值例數50 50 HDL-C（mmol/L）1.72±0.31 1.95±0.28 3.893＜0.001 LDL-C（mmol/L）3.76±0.84 2.76±0.52 7.157＜0.001 TC（mmol/L）6.33±0.96 5.29±0.89 5.618＜0.001 TG（mmol/L）3.87±0.79 2.98±0.60 6.344＜0.001 FPG（mmol/L）4.73±0.63 5.82±0.81 7.511＜0.001 HOMA-IR 3.20±1.38 1.82±0.60 6.485＜0.001

3 討論

GMS是妊娠期發生的體質量、糖代謝異常、脂代謝異常、基礎血壓升高等多重代謝異常聚集的一組癥候群［5］。妊娠期常見的并發癥包括妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）和妊娠期糖尿病（gestational diabetesmellitus，GDM）。GMS對于孕婦和胎兒的危害極大，GMS會增加孕產婦分娩后發生代謝性疾病和心血管疾病的幾率。研究顯示［6］，GMS會使孕產婦遠期發生心血管疾病（CVD）及Ⅱ型糖尿病（T2DM）的風險顯著增加。此外，對胎兒也有一定影響，產婦糖代謝異常會導致新生兒低血糖發生的幾率增加，有可能影響新生兒的中樞神經。胎兒可能出現智力低下、腦癱等神經系統后遺癥。此外，隨著妊娠進行，胎兒對能量的需求增加，高血糖會導致胎兒胰島素水平不足。由于胎盤生乳素具有脂解作用，體內脂肪分解過多，易導致胎兒酮癥酸中毒、胎兒窘迫及死胎等［7］。因此GMS嚴重威脅母嬰健康，防治GMS對于母嬰健康有著重要意義。

表3 兩組妊娠婦女分娩結局比較Tab.3 Comparison of delivery outcomes between pregnant women in both groups 例（%）

表4 GMS組胎盤組織中內脂素表達與代謝指標的關系Tab.4 Relationship between visfatin expression and metabolic index in placenta tissue of GMS group

目前代謝綜合征的發病機制尚不明確，近年來研究發現［8］，GMS患者體內存在著不同程度的脂代謝紊亂以及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。IR導致糖代謝出現異常而引起代謝綜合征，GMS患者一般表現為高血壓、高血糖以及肥胖［9］。妊娠期是孕齡婦女脂肪組織和體重增加最快的時期，GMS，常常與肥胖、脂肪過度堆積等相關。內脂素（visfatin）是新近發現的一個脂肪細胞因子，具有結合并激活胰島素受體和模擬胰島素的作用，參與糖脂代謝［10］。內脂素具有類胰島素樣作用，此外還參與性應答、促進脂肪細胞分化等生理過程。內脂素通過激活胰島素信號轉導通路而發揮類胰島素樣作用。在對內脂素研究時發現［11］，血漿內脂素水平變化與糖代謝密切相關，它可能在T2DM的發病中起著一定作用。蘇莉軍等［12］研究表示，血漿內脂素水平升高與心血管疾病的發生有關，并參與代謝綜合征的發生和發展。

最近研究表明，內脂素與GMS的發病關系密切。有學者認為，內脂素水平異常是引起GMS胰島素抵抗的原因之一［13］。目前對內脂素在GMS的發生發展的作用研究較少，且尚缺乏內脂素與GMS的相關報道。本研究探討內脂素在GMS患者中的水平變化及與不良妊娠結局的關系。妊娠期間，內脂素的血濃度會逐漸增加，并且在分娩后進一步上升。本研究結果顯示，GMS組血清、臍血及胎盤組織中的內脂素表達水平顯著的高于對照組（P＜0.05）；GMS組的巨大兒、早產兒發生率顯著的高于對照組（P＜0.05）；結果表明內脂素與GMS的發生存在相關性，并且與不良妊娠結局關系密切，內脂素的水平變化可能是引起GMS和不良妊娠結局的原因。另有研究認為［14］，內脂素水平變化可能反映妊娠期間血脂的變化情況。本研究中，GMS組的LDL-C、TC、TG、FPG、HOMA-IR顯著的高于對照組（P＜0.05）；HDL-C顯著的低于對照組（P＜0.05）；同時GMS組胎盤組織中內脂素表達與LDL-C、TC、TG、FPG、HOMA-IR呈顯著的正相關（P＜0.05），與HDL-C呈顯著的負相關（P＜0.05）。結果表明內脂素與LDL、HDL及TG存在一定相關性。分析原因可能為，內脂素作為一種內源性炎癥因子，參與炎癥介質釋放及內皮損傷過程，從而調節糖脂代謝［15］。但是本研究樣本量有限，具體的機制有待后續擴大樣本量及深入研究。

綜上所述，內脂素在GMS患者中的血清、臍血及胎盤組織中均呈高表達，并且參與患者血糖水平的調節，并影響新生兒的結局。但內脂素在GDM的發病機制中的作用尚有待進一步研究。