中性粒細胞/淋巴細胞與血小板/淋巴細胞比值對痛風疾病活動及治療后病情的評估

龐雨冰 周瑋 劉家歡 沈芹 王慧 張敏敏 沈維干 張育，

1揚州大學附屬蘇北人民醫院（江蘇揚州225000）；2揚州大學醫學院（江蘇揚州225000）；3揚州大學附屬醫院（江蘇揚州225000）

痛風是一種常見的關節炎性疾病，其重要的病理特征是血尿酸水平增高所引起尿酸鹽結晶的慢性沉積，沉積于關節及關節周圍的尿酸鹽作為異物觸發機體的固有免疫，通過各種炎癥細胞及細胞因子相互協同、誘生等作用，誘發痛風的急性發作［1-2］。痛風急性發作過程中，NOD樣受體蛋白3（nod-like receptor protein，NLPR3）炎癥小體的激活及白介素-1β（IL-1β）的釋放起著至關重要的角色，相關文獻表明，逆轉NLPR3炎癥小體的過表達及IL-1β的釋放可控制疾病的急性發作［3］。臨床工作中，由于考慮到檢測手段及成本問題，很少將血清炎癥因子作為常規檢測，一般將患者的癥狀、血沉（ESR）、C-反應蛋白（CRP）作為評估痛風患者疾病活動的相關指標，而中性粒細胞（N）、淋巴細胞（L）、平均血小板體積（MPV）在疾病的炎癥過程中也起著重要的作用。近年來，國外研究發現，痛風患者急性發作時，其滑膜液中的IL-8等炎癥因子的濃度顯著升高，IL-8作為一種經典的趨化因子，可驅使大量中性粒細胞涌入炎癥部位［4］，但炎癥因子的檢測手段較為繁瑣且成本較高，臨床應用較少，而單一的白細胞指標易受脫水/過水化、血液樣本的稀釋及血液樣本處理等因素的影響，因此NLR及PLR相對更為穩定。許多疾病（如：糖尿病、慢性腎臟病、類風濕關節炎等）已將中性粒細胞及淋巴細胞百分比（NLR）、血小板和淋巴細胞百分比（PLR）、MPV作為評估疾病活動的指標［5-7］，但尚無研究表明它們與痛風之間的關系。本文研究了NLR和PLR與痛風患者疾病活動性之間的關系，同時對它們在臨床實踐中的有效性進行探究。

1 資料與方法

1.1 病例選擇收集揚州大學醫學院附屬蘇北人民醫院2015年1月至2018年3月臨床診斷為痛風的患者112例，其中年齡18～87歲，男106例，女6例，另選年齡及性別均相匹配的健康體檢人群119例作為對照。經患者知情同意，收集患者臨床資料和標本。痛風的診斷標準采用1977或2015年美國風濕病學會（ACR）的分類標準［8］。

1.2 排除診斷（1）合并有其他免疫性疾病者；（2）合并有惡性腫瘤者；（3）合并有血液系統疾病或近三個月有輸血史者；（4）存在急性或慢性感染者；（5）嚴重肝、腎功能異常者。

1.3 研究內容收集血細胞分析中可能與炎癥反應相關的指標：白細胞計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞百分比、淋巴細胞計數、淋巴細胞百分比、血小板計數、平均血小板體積及痛風患者ESR、CRP、血尿酸、是否有家族史、是否有痛風石、尿酸鹽沉積量。

1.4 研究方法（1）血常規采用邁瑞全自動血液分析儀檢測，血沉測定采用ALIFAX全自動快速血沉分析儀（Roller20）檢測，C反應蛋白采用羅氏cobasc701/702全自動生化分析儀；（2）尿酸鹽沉積采用寶石能譜CT檢測：采用美國GE Discovery 750 HD雙源能譜CT進行檢測。

1.5 統計學方法所有統計資料采用SPSS 19.0統計學軟件進行處理。計量資料以±s表示，組間差異使用獨立樣本T檢驗或Mann-Whitney U秩和檢驗及配對T檢驗；連續變量使用相關性分析法；炎癥指標預測準確度比較采用ROC曲線。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 痛風患者與健康對照組NLR、PLR的比較112例痛風患者與119健康對照組進行比較，發現治療前的痛風患者NLR和PLR均高于健康對照組（5.66±2.84 vs.1.96±0.86，P＜0.01；160.55±91.3 vs.149.19±11.87，P ＜0.01），而兩組之間的MPV進行比較差異無統計學意義（10.72±1.26 vs.10.57±0.60，P ＞0.05），見表1。

表1 痛風患者與健康對照組血常規參數、NLR和PLR比較結果Tab.1 Comparisons of blood routine parameters，NLR and PLR in patients with gout

2.2 痛風患者治療前NLR、PLR與臨床指標相關性分析對112例痛風患者治療前的NLR和PLR與其ESR、CRP、血尿酸水平、否有家族史、是否有痛風石、尿酸鹽沉積量進行相關性分析，發現痛風患者治療前的NLR和PLR與ESR、CRP呈正相關（r=0.23，P＜0.01，r=0.489，P＜0.01；r=0.402，P＜0.01，r=0.347，P＜0.01），與痛風患者血尿酸水平、家族史、痛風石、尿酸鹽沉積量無明顯相關性，見表2。

2.3 痛風患者治療前后NLR、PLR的比較該112例痛風患病組中，規律用藥的痛風患者共75例，我們將75例治療前后痛風患者的NLR和PLR進行比較，發現治療后痛風患者的NLR和PLR較治療前的水平明顯減低（4.37±2.73 vs.3.44±2.63，P＜0.01；168.22±94.03 vs.135.87±76.77，P＜0.01），而治療后的痛風患者淋巴細胞數目較治療前增高（1.57±0.58 vs.1.87±0.65，P＜0.01），見表3。

表2 痛風患者治療前NLR、PLR與臨床因素的分析Tab.2 Correlation analysis of NLR and PLR with clinical factors in patients with gout

表3 痛風患者治療前后血常規參數、NLR和PLR的比較Tab.3 Comparison of blood routine parameters,NLR and PLR before and after treatment of patients with gout

2.4 痛風患者NLR、PLR評估病情活動的ROC曲線分析將112例痛風患者治療前的NLR、PLR繪制ROC曲線，判斷其能否成為評估痛風疾病活動性的有效指標。NLR的曲線下面積為0.783（95%CI.0.696-0.871）（P=0.000），PLR的曲線下面積為 0.701（95%CI.0.604-0.798）（P=0.000），發現NLR、PLR對痛風患者疾病活動的評估有一定的價值且NLR對評估病情活動性的靈敏度更高，見圖1。

3 討論

痛風是以尿酸鹽結晶的沉積為特征的嘌呤代謝性疾病，與固有免疫密切相關［1］。痛風急性發作典型的臨床表現為關節及關節周圍組織的紅、腫、熱、痛。在此過程中，尿酸鹽結晶首先直接與滑膜細胞及單核/巨噬細胞反應，進而趨化中性粒細胞［3］。有研究表明，NLR和PLR在多種免疫性及非免疫性疾病中，對于評估疾病的病情及預后有一定的價值，如對于類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病的疾病活動度的評估［9-11］；對惡性腫瘤（如食管鱗狀細胞癌、肝細胞癌等）預后的評估，NLR、PLR越高患者預后越差［4］。而目前尚無研究探索NLR、PLR在痛風中的變化及意義，故本研究以NLR、PLR為研究對象，探討其在痛風疾病評估中的價值。

圖1 NLR、PLR對痛風患者病情活動評估的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of NLR and PLR evaluating the disease activity in patients with gout

本研究對痛風患者NLR、PLR、MPV等多項實驗室指標進行分析，發現痛風患者白細胞計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞百分比、NLR、PLR較健康人群明顯升高，淋巴細胞計數較正常組明顯減低，而兩組之間的MPV無明顯變化。有文獻表明［3，12］，尿酸鹽結晶可直接招募中性粒細胞的聚集，NLPR3作為一種模式識別受體，可識別內源性及外源性危險信號，由NLPR3、凋亡相關斑點樣蛋白即ASC和半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）組成，參與IL-1β和IL-18的加工、分泌、誘導細胞炎癥或凋亡，尿酸鹽結晶作為內源性危險信號分子可被NLPR3炎癥小體識別，通過級聯反應，在caspase-1及細胞焦亡（Pyroptosis，是由caspase-1介導，在NLPR3炎癥小體和Toll樣受體蛋白4（TLR4）信號通路共同調控的一種強烈促炎性的程序性細胞死亡的過程）的共同作用下將IL-1β釋放到細胞外，引發的炎癥反應。SO等［12］研究發現，將尿酸鹽結晶注入caspase-1或ASC缺陷的小鼠體內時，中性粒細胞聚集數明顯減少。本研究發現，痛風患者白細胞計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞百分比較健康人群組明顯升高，與痛風患者急性發作的病理機制大致一致，NLR的增加可能是由于中性粒細胞的增加或淋巴細胞的減少或者兩者同時存在。統計學分析顯示痛風患者與健康組人群進行比較，其血小板計數無統計學差異，故PLR的增加可能與淋巴細胞的減少有關。在臨床工作中，炎癥因子的檢測手段較為繁瑣且成本較高，而單一的白細胞指標易受脫水/過水化、血液樣本的稀釋及血液樣本處理等因素的影響［13］，故將NLR及PLR作為聯合其他炎性指標作為評估痛風病情評估的指標更為穩定。

本研究通過對痛風患者NLR和PLR與臨床因素的相關分析發現，痛風患者NLR和PLR與血沉、CRP呈正相關，與痛風患者血尿酸水平、是否有家族史、是否有痛風石、尿酸鹽沉積量無相關性；另外我們比較了痛風患者治療前后的NLR、PLR水平發現，治療后的痛風患者的NLR、PLR明顯減低，這可能有利于臨床工作中，臨床醫生對疾病活動情況的判斷及治療前后炎癥反應的評估。本研究將NLR、PLR繪制成ROC曲線，結果進一步證實了NLR及PLR能有效判斷痛風患者疾病活動，且NLR較PLR更能反應疾病的活動情況。

綜上所述，筆者認為NLR及PLR作為成本低且更為方便的兩項常規指標，可作為判斷痛風患者疾病活動情況及治療情況的兩項有意義的指標。