有機錳試劑參與的偶聯反應研究型綜合實驗設計

彭志華, 王一蕾, 呂志鳳, 姜翠玉

(中國石油大學(華東) 理學院 化學系, 山東 青島 266580)

有機化學綜合實驗是在基礎有機化學實驗的基礎上,集合有機化學基本理論的應用、基本實驗技能的綜合訓練及現代儀器分析技術的綜合應用于一體的一門課程[1]。目前,很多高校的化學類專業都開設了綜合化學實驗課程[2-3]。我校化學專業開設的有機化學綜合實驗項目主要來源于教師的科研項目,內容涵蓋“合成/制備-表征/分析-性能/應用”等。

有機金屬試劑及其參與的交叉偶聯反應在有機合成中占據著核心地位[4-6]。在有機金屬試劑中,有機錳試劑不僅具有主族有機金屬試劑的性質,同時還兼有過渡金屬的一些化學性質,具有較好的反應活性和選擇性[7-9]。因而,有機錳試劑參與的偶聯反應可以采用價格低廉的金屬催化劑如鐵、鈷等,在藥物、光電材料、農藥的合成領域有著廣泛的應用[10-11]。有機金屬試劑的制備方法和過渡金屬催化的交叉偶聯反應是有機化學和有機合成理論課中重要的內容。因此,設計了有機錳試劑參與的偶聯反應研究型綜合實驗。

1 實驗原理

利用本實驗室發展的有機錳試劑的制備方法[12],在MnCl2·2LiCl存在下,鹵代烴(主要為溴代物和碘代物)可以和金屬鎂反應,生成相應的有機錳試劑。其反應過程為鹵代烴首先和金屬鎂發生氧化插入,生成中間體——有機鎂試劑；由于MnCl2·2LiCl的存在,有機鎂試劑立即經金屬交換生成相應的有機錳試劑,其產率可用氣相色譜測定。有機錳試劑和2,4-甲氧基-6-氯-1,3,5-三嗪在金屬催化和添加劑作用下,發生交叉偶聯反應,生成功能性的1,3,5-三嗪化合物,如圖1所示。

圖1 有機錳試劑的制備和參與的偶聯反應

在發放綜合實驗題目時,提供學生有機錳試劑制備方法的文獻,讓學生進行文獻調研,了解交叉偶聯反應所需要的催化劑和添加物,并設計可行的實驗方案。

2 試劑與儀器

試劑：無水氯化錳；鎂；無水三氯化鐵；喹啉；異喹啉；二溴化鈷；2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；四氫呋喃；氯化鋰。

儀器:旋轉蒸發儀；電子天平；循環水式真空泵；紫外分析儀；磁力攪拌器；Schlenk反應管；干燥箱；真空泵；A V 400(Bruker 公司)核磁共振波譜儀。

3 實驗方法

3.1 有機錳試劑的制備

有機錳試劑的制備按照本實驗室研究報道的方法進行。如圖2所示,在MnCl2?2LiCl存在下,鹵代芳烴和金屬鎂在四氫呋喃中反應,首先生成有機鎂試劑；有機鎂試劑隨即經金屬交換生成相對應的2-甲基苯基氯化錳2a、苯基氯化錳2b和2-甲氧基苯基氯化錳2c。有機錳試劑的濃度用I2/THF溶液進行標定。

圖2 有機錳試劑的制備

3.1.1 MnCl2·2LiCl /THF溶液的制備

在100 mL Schlenk反應瓶中加入攪拌子,橡膠塞封口,用熱風槍在真空(100 Pa)下加熱(約380 ℃)干燥反應瓶5 min,然后冷卻到室溫,氮氣保護下,依次加入MnCl2(6.30 g, 50 mmol)和LiCl(4.24 g, 100 mmol),在真空(100 Pa)下,于140 ℃油浴中加熱攪拌5 h。冷卻到室溫后, 抽換氣3次,氮氣保護下,慢慢加入干燥的THF(50 mL),攪拌至澄清溶液,得到1 mol/L的MnCl2·2LiCl /THF溶液。

3.1.2 有機錳試劑的制備

取一支Schlenk管,用熱風槍在真空(100 Pa)下加熱(約380 ℃)干燥反應管5 min,冷卻到室溫后；氮氣保護下,加入鎂屑(360 mg, 15 mmol),然后,再用熱風槍在真空100 Pa(1 mbar)下加熱(約380 ℃)干燥金屬鎂5 min;冷卻到室溫,抽換氣3次,N2氛圍下,加入12 mL的THF,再用注射器加入上述1 mol/L的MnCl2·2LiCl/THF溶液6.6 mL；在冷水浴中,氮氣保護下滴加鹵代烴(6 mmol)；在冷水浴下攪拌反應 3 h,分別得到2-甲基苯基錳試劑、苯基錳試劑和2-甲氧基苯基錳試劑。有機錳試劑的濃度可用I2/THF標定。2-甲基苯基錳試劑的濃度為0.15 mol/L；苯基錳試劑的濃度為0.13 mol/L；2-甲氧基苯基錳試劑的濃度為0.18 mol/L。

3.2 1,3,5-三嗪衍生物的制備

3.2.1 2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪的制備

取一支Schlenk管,用熱風槍在真空100 Pa(1 mbar)下加熱(約380 ℃)干燥反應管5 min,冷卻到室溫后;氮氣保護下,加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(87.8 mg, 0.5 mmol)；加入CoBr2(11 mg, 10 mol%)和喹啉(6.5 mg, 10 mol%),在室溫下下攪拌反應 2 h；然后,用注射器滴加上述2-甲基苯基錳試劑(4 mL,0.15 mol/L),20 min滴加完畢,室溫下反應12 h；反應結束后,20 mL蒸餾水淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL×3),合并有機相,無水硫酸鎂干燥,柱層析分離(石油醚和乙酸乙酯體符號比為1∶5),得到相對應產物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪83.6 mg,產率為72%。

1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.11(d,J=7.3 Hz,1H),7.45～7.21(m,3 H),4.10(s,6 H),2.70(s,3 H)。

13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ(ppm)=177.5,172.4,138.9,134.9,131.8,131.1,130.9,125.9,55.2,22.2.

3.2.2 2,4-二甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪的制備

取一支Schlenk管,用熱風槍在真空100 Pa(1 mbar)下加熱(約380 ℃)干燥反應管5 min,冷卻到室溫后；氮氣保護下,加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(176 mg, 1 mmol);加入CoBr2(22 mg,10 mol%)和喹啉(13 mg,10 mol%),在室溫下下攪拌反應 2 h;然后,用注射器滴加苯基錳試劑9 mL,20 min滴加完畢,室溫下反應12 h；反應結束后,20 mL蒸餾水淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL× 3),合并有機相,無水硫酸鎂干燥,柱層析分離(石油醚和乙酸乙酯體積比為1∶5),得到相對應產物2,4-二甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪134 mg,產率為61%。

1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.44～8.38(m,2 H), 7.51～7.44(m, 1 H), 7.42～7.37(m, 2 H), 4.04(s, 6 H).

13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ(ppm)=174.9, 172.9, 135.0, 132.8, 128.9, 128.5, 55.2.

3.2.3 2,4-二甲氧基-6-(2’-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪的制備

取一支Schlenk管,用熱風槍在真空(100 Pa)下加熱(約380 ℃)干燥反應管5 min,冷卻到室溫后;氮氣保護下,加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(176 mg,1 mmol)。加入CoBr2(22 mg, 10 mol%)和喹啉(13 mg, 10 mol%),在室溫下下攪拌反應 2 h;然后,用注射器滴加上述2-甲氧基苯基錳試劑9 mL,20 min滴加完畢,室溫下反應12 h;反應結束后,20 mL蒸餾水淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL× 3),合并有機相,無水硫酸鎂干燥,柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=1∶5～1∶2),得到相對應產物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪66 mg,產率為27%。

1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.95～7.90(m, 1 H), 7.49～7.42(m, 1 H), 7.07～6.99(m, 2 H), 4.08(s, 6 H), 3.89(s, 3 H).

13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ(ppm)=175.9, 172.4, 158.7, 132.5, 131.8, 125.5, 120.3, 112.3, 55.9, 54.9.

4 結果與討論

4.1 三嗪衍生物制備條件的優化

學生雖然已經完成了96學時的有機化學實驗,但每個實驗都是按照教材上的方案進行,沒有接觸過如何去篩選和優化反應條件。這部分內容的設計,有利于學生掌握如何優化反應條件、從哪些因素著手優化以及如何根據實驗結果調整實驗方案等，可為學生以后獨立開展研究工作打好基礎。

4.1.1 有機錳試劑用量的考察

圖3為偶聯反應。如表1所示,在不加任何催化劑和添加物的反應條件下,當錳試劑的用量為1.2當量時,以53%的分離產率得到了偶聯反應產物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪。把2-甲基苯基氯化錳的用量分別提高到1.5 當量和2當量后,偶聯產物的產率分別下降到了32%和36%。

圖3 偶聯反應

表1 反應溫度及有機錳試劑用量和濃度的考察結果

4.1.2 催化劑的影響

在確定了2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和2-甲基苯基氯化錳的用量之后,嘗試加入催化劑,結果見表2。在沒有催化劑情況下,以53%的產率得到2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪；在加入10%的CoBr2作為催化劑后,其偶聯反應產率可以提高到61%；說明CoBr2可以有效地促進偶聯反應的發生。

表2 催化劑和溶劑的影響

4.1.3 配體的考察

在金屬催化的偶聯反應中,配體的加入通常能使偶聯反應有效地進行,結果見表3。結果發現,在反應中,加入10%的喹啉配體,可使偶聯反應產率提高到72%；10%的異喹啉配體抑制了偶聯反應；2-苯基吡啶亦可使偶聯反應產率提高到71%。因此,選用喹啉配體作為添加劑。

表3 配體的影響

4.1.4 催化劑的考察

考察了其他廉價催化劑例如MnCl2·2LiCl(10%)和FeCl3(10%)的催化能力,結果見表4,配合喹啉配體一起使用,最高產率為65%,其催化效果不如CoBr2。

表4 催化劑的考察

綜合以上因素的考察,得到的有機錳試劑與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪偶聯反應的優化反應條件為:在CoBr2(10%)和喹啉(10%)催化下,2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1 equiv)和芳基錳試劑(1.2 equiv)在室溫下反應12 h,可以獲得較好產率的偶聯反應產物。

4.2 底物拓展及結構鑒定

4.2.1 底物的拓展

在得到較優的反應條件之后,為了讓學生了解有機合成方法的一般步驟,又設計了其他2個2,4-二甲氧基-6-芳基-1,3,5-三嗪的合成實驗,讓學生了解在完成反應條件優化后,需對該反應的適用范圍展開研究。本部分還涉及讓學生熟練掌握利用TLC追蹤反應和柱層析分離純化有機化合物的方法。

如圖4所示,在催化劑CoBr2(10%)和配體喹啉(10%)作用下,2-甲基苯基氯化錳和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪在THF溶劑中,室溫下攪拌12 h,經分離純化,以72%產率得到2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪4a。相似條件下,Co(Ⅱ)催化的苯基氯化錳和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的偶聯反應也能較好的進行,生成2,4-二甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪4b,產率為61%。對于含有供電子基團甲氧基的有機錳試劑,其與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的偶聯反應產率有所下降,偶聯產物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪4c的產率為27%。產率較低的可能原因:在CoBr2催化下,2-甲氧基苯基氯化錳容易發生自身偶聯反應,從而降低了與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的偶聯反應產率。

圖4 Co(Ⅱ)催化的有機錳試劑與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的偶聯反應

4.2.2 產物的結構鑒定

在分離得到2,4-二甲氧基-6-芳基-1,3,5-三嗪之后,利用NMR鑒定產物的結構。該部分實驗的目的是讓學生學習和掌握解析NMR譜圖的方法。

以化合物2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪(記為4a)為例,圖5為化合物4a的1H NMR譜圖。化學位移δ(ppm)=8.11(d,J=7.3 Hz, 1 H)和7.45～7.21(m, 3 H)為苯環上的4個氫；化學位移δ(ppm)=4.10(s, 6 H),是單峰,為2個甲氧基中的6個氫；化學位移 δ(ppm) =2.70(s, 3 H),單峰,是苯環上甲基的3個氫。

圖6為化合物4a的13C NMR譜圖。化學位移δ(ppm)=177.5是三嗪環中與甲氧基相連的碳, 172.4為三嗪環中與芳基相連的碳, 138.9、134.9、131.8、131.1、130.9、125.9是苯環上的6個碳, 55.2為甲氧基的碳, 22.2為甲基的碳。

4.3 實驗內容的進一步拓展

該綜合實驗的實驗內容可進一步進行拓展,上升為大學生創新項目。可拓展內容如下:

(1) 1,3,5-三嗪衍生物和有機錳試劑的底物應用范圍研究:制備多個含有不同官能團如鹵素、酯基等的1,3,5-三嗪衍生物以及有機錳試劑,考察其在Co催化的有機錳試劑的偶聯反應的官能團兼容性。

(2) 把所研究的方法學應用到藥物中間體或者目標分子的合成當中,考察該方法學的應用前景。

圖5 2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪的1H NMR譜圖

圖6 2,4-二甲氧基-6-(2’-甲基苯基)-1,3,5-三嗪的13C NMR譜圖

5 結語

研究性綜合實驗激發了學生的學習主動性和創造性,有利于全面提升大學生的綜合素質。本綜合實驗項目在化學15級學生中實施(1組,3人),選題學生反映此課題讓他們充分地掌握了無水無氧基本操作、有機化學反應的條件優化方法、有機化合物的分離提純以及結構鑒定等知識,加深了有機化學前沿知識的認識。并通過查閱文獻、實驗的設計及操作、結果分析與討論等系統訓練,提高了分析問題、解決問題的能力,養成了良好的科學素養,為后續科研工作的開展打下堅實的基礎。