唑來膦酸治療乳腺癌的研究

鐘世洪 李文科

摘要 唑來膦酸是一種綜合治療效果最好、臨床應用最廣的第三代雙磷酸鹽類藥物，是當前治療乳腺癌骨轉移的常用藥物。大量臨床研究表明，唑來膦酸能利用其在甲羥戊酸途徑對破骨細胞產生作用，也能直接或者間接抑制腫瘤細胞。多項臨床研究顯示，唑來膦酸在一定程度上可抑制乳腺癌骨轉移，能減緩骨痛，在聯合其他內分泌治療及化療等輔助治療時，有協同作用，可明顯提高乳腺癌患者術后生存率、防止復發和轉移。本文對唑來膦酸在乳腺癌骨轉移方面的研究進展進行綜述。

關鍵詞 唑來膦酸；乳腺癌；骨轉移

雙磷酸鹽類藥物是人工合成的、可以和含鈣晶體高度親和的一種焦磷酸鹽類似物，抗骨吸收功能強，主要治療變形性骨炎、骨質疏松癥、晚期腫瘤骨轉移等代謝性骨病。當前，雙磷酸鹽已成為被批準的阻礙乳腺癌骨轉移導致骨相關事件的標準治療藥物。其中唑來膦酸是臨床綜合應用效果最好、應用最廣的第三代雙磷酸鹽藥物，其療效高、用藥少、用藥形式便捷、更安全。近幾年的大量相關研究顯示，唑來膦酸對卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及骨腫瘤等多發性骨髓瘤和實體瘤有著與計量相關的抗腫瘤功能。本文對唑來膦酸的抗乳腺癌作用的研究進展進行綜述。

唑來膦酸抗乳腺癌作用的臨床前研究

唑來膦酸調節骨髓微環境：在骨髓微環境中，唑來膦酸可抑制巨噬細胞、成骨細胞、骨髓來源抑制細胞和間充質干細胞，其中的間充質干細胞可分泌白細胞介素-6以及趨化因子，進而提高乳腺癌細胞的遷移及侵襲能力。Gallo等進行的體外研究表明，唑來膦酸可通過有效抑制間充質干細胞的分泌及遷移來阻礙乳腺癌細胞的侵襲。

唑來膦酸抑制乳腺癌細胞的侵襲及增殖：相關研究表明，和腫瘤相關的巨噬細胞有利于癌細胞侵襲。Rietk等把乳腺癌MCF-7細胞和巨噬細胞于1μmol/L的唑來膦酸中共同培養，檢測96 h后MCF-7細胞的侵襲率表明，唑來膦酸可有效阻礙巨噬細胞，促使MCF-7細胞侵襲的能力。Jiang等在人乳腺癌MDA-MD-432細胞中放入不同劑量的唑來膦酸，無唑來膦酸時MDA-MD-432細胞快速增殖，而伴隨唑來膦酸劑量加大以及時間的延長，細胞的增殖能力被顯著抑制。說明唑來膦酸可顯著抑制腫瘤細胞的增殖。

唑來膦酸抑制血管生成：Misso等的研究表明，唑來膦酸可在基質膠塞試驗里抑制基質膠內血管的形成，而不抑制CG5移植瘤體的生長及瘤內血管的形成。Tsai等的研究發現，在低劑量唑來膦酸的小鼠腫瘤組織中的毛細血管密度顯著低于高劑量組。高劑量組的小鼠體內血管內皮生長因子的活性水平降低。

唑來膦酸提升內分泌治療的效果：相關體外研究表明，和使用單獨藥物相比，來曲唑同時或者序貫唑來膦酸可明顯促進乳腺癌細胞的凋亡，即唑來膦酸能提升內分泌治療的效果。

唑來膦酸可協同細胞毒性藥物：Ottewell等發現多柔比星注射24 h后序貫注射唑來膦酸以及用多柔比星同時聯合注射唑來膦酸可顯著抑制人乳腺癌MDA-MB-436腫瘤細胞的生長，表明在化療后應用唑來膦酸的抗腫瘤效果顯著。

唑來膦酸利用調節免疫系統抗腫瘤：Santini等的研究結果發現，乳腺癌術后患者接受唑來膦酸治療后，外周血中中心記憶型及幼稚型的γδT細胞顯著少于正常數量，表明唑來膦酸可以促使γδT細胞亞型的再次分布及遷移。

總之，研究發現唑來膦酸不僅能夠利用其對腫瘤細胞黏附、侵襲及增殖的抑制和對凋亡的誘導直接抗腫瘤，而且能夠抑制血管生成、提高細胞毒性藥物的功效和調節免疫等作用來間接抗腫瘤。

唑來膦酸抗腫瘤作用的臨床研究

唑來膦酸聯合新輔助化療減少復發（AZURE）試驗，以Ⅱ期及Ⅲ期乳腺癌患者作為研究對象，進行唑來膦酸抗腫瘤的隨機對照。試驗結果顯示，輔以唑來膦酸進行聯合用藥組病理估計殘余腫瘤的最大直徑顯著較非聯合用藥組要小，表示唑來膦酸聯合化療可協同治療乳腺癌。而且雌性激素越少，唑來膦酸協同作用越強。

ABCSG-12試驗是以絕經前期雌激素反應型乳腺癌患者作為研究對象，研究內分泌治療聯合唑來膦酸對其進行Ⅲ期隨機臨床試驗。結果表明，內分泌治療聯合唑來膦酸可增加內分泌治療對雌激素反應型乳腺癌患者的療效，并可維持長期受益。此外，輔以唑來膦酸的遠處轉移及局部復發的數量均較少，表明唑來膦酸對骨髓中的腫瘤細胞有抑制作用，延長轉移時間。

擇泰一弗隆輔助協同試驗（ZO-FASrD以絕經后激素受體為陽性的乳腺癌患者作為研究對象，探究曲唑（弗隆）對其骨丟失的預防及保護作用。結果表明，從開始就使用唑來膦酸和推后使用唑來膦酸進行治療相比效果更好，且唑來膦酸即能夠降低復發率，又可協同內分泌治療，使病患長期生存受益。

NEOZOTAC試驗研究使用唑來膦酸對新輔助治療中的乳腺癌患者的作用。研究結果表明，輔以唑來膦酸并沒有增加臨床有效率及pCR率。之后的Kroep等進行薈萃分析也得到了相同結果。結果顯示，唑來膦酸對絕經后的乳腺癌患者進行輔助治療能夠抑制骨轉移，調節預后。

AZURE試驗結果證明唑來膦酸聯合輔助化療能有效改善絕經>5年乳腺癌病患的DFS和Os；AZURE試驗和ABCSC-12試驗有相似的結論，即唑來膦酸對乳腺癌的抑制作用和患者的生殖激素水平有緊密聯系。

結語

唑來膦酸現今已是治療乳腺癌的重要手段之一。大量實驗證明，唑來膦酸不僅可預防骨丟失、減少骨相關事件，而且具有抗腫瘤功能，并可和化療及內分泌治療有協同功能。當前有研究表明使用唑來膦酸對絕經后乳腺癌患者進行輔助治療可使患者長期生存受益，然而沒有充足證據表明唑來膦酸可作為輔助治療乳腺癌的常規藥物。今后需要對唑來膦酸的抗腫瘤機制、安全性、適宜人群及用藥量等方面進行進一步的探討、研究。