基于專利數據分析的國內外緩控釋微丸技術現狀研究

劉云飛

（河南省知識產權事務中心，河南 鄭州 450000）

藥劑學隨著新材料、新設備和新工藝的產生而不斷發展，制備出各種新劑型，如緩控釋制劑、靶向制劑、透皮制劑、脈沖式和自調式給藥制劑，其中以緩控釋制劑最為成熟、臨床應用最廣泛［1］。緩控釋微丸是緩控釋制劑中最受青睞的劑型之一，它是指將藥物與阻滯劑混合制丸，或先制成普通丸芯后，包上緩控釋衣膜而制備的小型丸劑，直徑在0.5～1.5mm［2］。

1 緩控釋微丸的分類

根據緩控釋微丸組成結構及釋藥機制的不同，可分為骨架微丸、膜控微丸和骨架與膜控雜化型微丸。

1.1 骨架型微丸

骨架型微丸一般由藥物、阻滯劑和致孔劑組成。阻滯劑可分為親水凝膠類、水不溶性高分子聚合物、蠟質脂肪類。致孔劑旨在增加微丸內部孔隙率以調節藥物的釋放速率。親水性凝膠骨架微丸與水形成黏稠的凝膠層，藥物通過該凝膠層擴散釋放，其釋藥機制主要是骨架溶蝕和藥物擴散。用蠟質或水不溶性高分子聚合物為骨架的微丸進入體內后，先被胃腸液溶蝕，分散成小的顆粒，然后再釋放出藥物，其釋藥機制主要是溶蝕—分散—溶出。水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴散速度，而水中溶解度小的藥物，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定。

任君剛等［3］以聚乙二醇4000為載體材料，采用溶劑—熔融法制備了硝苯地平固體分散體，用乙基纖維素（Ethyl Cellulose，EC）骨架材料、微晶纖維素（Micro Crys?talline Cellulose，MCC）等賦形劑制備24h的硝苯地平骨架緩釋微丸。施路等［4］以聚丙烯酸樹脂RL30D和聚丙烯酸樹脂RS30D為包衣材料，制成了骨架型緩釋微丸。因為該包衣材料在水中不溶解但溶脹，在衣膜中形成了孔道釋藥。因此不需加致孔劑，只需調整兩種樹脂的配比和包覆量即可實現理想的釋藥效果。綜合文獻可知，骨架型微丸通常用來制備緩釋型的微丸效果較好，且制備工藝比較簡單。

1.2 膜控型微丸

膜控型微丸通常由丸芯和外層聚合物衣膜組成，可以利用衣膜材料的溶脹爆破特性或滲透壓原理設計出各種微丸衣層結構，一般通過調節衣膜材料的種類、用量及在包衣材料中加入水溶性物質來調節衣膜的組成，并以此來調節釋藥速率。

鄭昕等［5］用空白丸芯、MCC及藥物離心造粒制備含藥微丸，再分別用3種不同的包衣材料LE包衣劑、聚丙烯酸樹脂I_30D-55、聚丙烯酸樹脂L/S100對微丸進行包衣，制備了在胃、十二指腸、空回腸中下段3個部位分步釋放的通栓救心pH梯度緩釋微丸。體外評價表明，緩釋微丸可逐步相應在pH1.2、pH 5.5、pH 6.8這3種介質中釋藥，微丸呈現出一種pH依賴型梯度釋藥特征。Mc con?nell等［6］比較了pH依賴型和酶控型兩種系統結腸靶向效果的優劣。結果表明，與淀粉—EC包衣微丸相比，聚丙烯酸樹脂S包衣微丸的T max較短而C max較高，藥物在小腸部分即開始釋放。因此，認為淀粉—EC微丸的靶向效果優于pH依賴型的聚丙烯酸樹脂S包衣微丸。You?ness等［7］用摻雜EC的改良淀粉包衣制備了5—氨基水楊酸微丸，達到了結腸定位釋放給藥。膜控型微丸憑借其良好的釋放可調節性這一特點，可以達到定時、定位和定速釋藥目的，逐漸成為緩控釋微丸的主要研究方向。

1.3 骨架膜控雜化型微丸

采用骨架與膜控技術相結合制成的微丸是在骨架微丸的基礎上進一步包薄膜衣制備而成，可以從更多的角度來控制藥物釋放，獲得更好的緩控釋效果。首先，可以通過骨架材料的選擇控制藥物釋放。其次，可通過衣膜材料的選擇控制藥物的釋放。

張曉輝等［8］采用聚丙烯酸樹脂Ⅱ和MCC為骨架材料制備鹽酸地爾硫?緩釋微丸；然后采用雙層衣膜包衣方法制備脈沖微丸，內層溶脹材料選用低取代羥丙基纖維素（Low-substitution Hydroxypropyl Cellulose，L—HPC），外層控釋材料選用EC水分散體（Surelease），將兩種微丸按預定比例混合，得到骨架膜控雜化型緩釋脈沖微丸。

2 全球專利申請研究

2.1 全球專利申請趨勢研究

1967年，GAUNT WILLIAM ERIC在英國申請了歷史上關于“緩控釋微丸”的第一篇專利“Process for the pro?duction of Pharmaceutical and like Beadlets”。1967—1978年，從檢索到的最早的專利申請（GB2098167）開始，一直到1978年，專利申請量一直維持較低水平。在這一時期，專利申請大多集中在英國、德國、日本等專利制度基本完善的發達國家。

自1979年起，全球“緩控釋微丸”專利申請量有了大幅度的提高，尤其是美國和歐洲各國，申請量急劇增長，說明有很多美國和歐洲的科研人員在這一階段加入到“緩控釋微丸”的研究中，并取得不少研究成果。其他國家在這一階段也相應地加大了研究力度，申請量都有很大幅度的提升。

自1994年起，全球專利申請量急劇上升。這個階段，各國專利制度已經很完善，科研人員的專利意識也更強。20世紀90年代后半期被稱為新藥開發的黃金時期。在這一階段占據主導地位的依然是美國（1 349件）、國際申請（1 116件）和歐洲（1 077件），此階段美國的申請量占全球總量的30%。目前大多上市的控釋微丸是20世紀90年代美國申請的專利，即將失效。

2.2 申請國/地區研究

專利申請的申請國/地區代表了申請人的所屬國，通過對申請國/地區的分析，可以了解哪些國家/地區掌握著微丸技術領域的相關專利申請。

歐洲是主要的申請國家/地區，由歐洲地區申請的專利共3 685件，占全球申請總量的38%。說明緩控釋微丸技術在歐洲得到了廣泛的研究。排名第2的是美國，申請量為3 285件，占全球申請總量的34%。排名第3的是中國，申請量為1 224件，說明這兩個國家也比較重視對緩控釋微丸技術的研究。

2.3 申請目標國/地區研究

申請目標國/地區代表的是申請人申請了專利的國家/地區。通過分析申請目標國/地區，可以從一定程度上了解全球申請人對該國市場的重視程度以及該國的市場前景，尤其是對于具有廣泛應用前景的緩控釋微丸技術而言，研究申請目標國/地區專利申請情況尤為重要。

美國是主要的申請目標國，申請總量為3 254件，占全球申請總量的33%；其次是歐洲和中國，申請總量分別為1 880件和1 286件，各占全球申請總量的19%和13%。

2.4 全球申請人研究

圖1為緩控釋微丸全球范圍排名前10位的申請人情況，其中EURO公司申請量為263件位居第1。ELAN公司申請量為126件，位居第2。

在全球排名前10位的企業/學校中，美國占據了5家（雅培、輝瑞、普渡、阿爾科姆斯、EURO），德國、法國、日本、瑞士、愛爾蘭各占據1家。

圖1 全球申請人排名圖

圖2顯示了4個階段申請量排名前10位的申請人的專利申請情況。從圖2中還可以看出，ELAN、EURO、諾華在3個階段都位居前10名，結合之前總排名可以看出，ELAN公司、EURO公司、諾華公司在緩控釋微丸技術領域處于絕對領先地位。此外，武田藥品株式會社在兩個階段都位居前10名，可以看出，這家公司在緩控釋微丸技術領域也處于較為領先的地位。而在前3個階段都沒有中國申請人，直到第4階段，貴陽云巖西創藥物科技、中國藥科大學開始進入緩控釋微丸技術專利申請的前列。

2.5 全球重要申請人對比研究

根據緩控釋微丸技術全球專利申請量排名情況，以及結合企業發明人數、市場影響力、是否有相關產品等因素，選取了6個主要申請人，從研發力、研發效率、研發持續時間等幾個方面進行對比研究。以分析各個重要申請人的研發實力和專利申請策略，為中國公司的緩控釋微丸技術研發提供參考和借鑒。

2.5.1 研發力度。這里所述的研發力度主要指申請人在一定時間內在技術研發方面投入的人力、物力和產出的結果，其一定程度上可以反映申請人的研發實力。通過表1可以發現，EURO公司221位發明人共申請263件專利，其申請專利數量和發明人數都是最多的，表明該公司在緩控釋微丸技術領域研發投入力度最大。ELAN公司155位發明人共申請126件專利，其申請專利數量和發明人數都位居第2，說明該公司在緩控釋微丸技術領域的研發力度也較大。

2.5.2 研發效率。研發效率是指單位發明人所產生的專利申請數量，表明了申請人的研發人力資源投入產出比（研發產能）。也就是說，用申請量/發明人數可以得到其研發效率?？梢钥闯?，具有較高研發效率的公司為EURO公司、愛的發公司、ELAN公司，其研發效率分別達到1.19、1.09、0.81，幾乎是平均一人一項專利，由此可以看出，這3家公司內部研發人員的研發產能較高。

2.5.3 研發持續時間。從表1可以看出，在申請持續時間方面，諾華公司從1977年就開始了專利的申請，屬于最早進入該領域的企業之一。并且近3年內保持一定量的專利申請（4件）。EURO公司、ELAN公司開始申請專利的時間也較早，分別從1983年、1984年開始，并且近3年也有專利產出。

2.5.4 專利目標國/地區分析。表1還給出了各重要申請人的專利分布情況（此表只列出了部分申請量較多的目的國/地區）。可以看出，每個公司都不是只在本國本地區申請專利，都比較注重專利的全球布局。其中，美國和歐洲地區是這幾家公司布局最多的目標國/地區。

3 在華專利申請研究

3.1 在華專利申請及對比研究

圖2 專利申請量排名前10的專利申請人

在緩控釋微丸領域，在華專利申請共1 286件，其中由中國人申請的專利共1 185件，國外來華申請共101件。

在華專利申請最早出現在1985年，由德國的比克古爾頓勞姆貝爾格化學公司提出，中國第1件專利申請是由國家醫藥管理局上海醫藥研究院提出的。1985—2001年，申請量都比較少。2002—2005年，申請量迅速增長，平均年增長率為149%。2006年之后，申請量有一定的波動，但是基本維持在每年100件左右。

2001年之前都是國外申請量大于本土申請量，2001年之后，中國本土申請量迅速增長，并且自此以后一直領先于國外申請量。關于緩控釋微丸技術，國外并沒有把中國當成緩控釋微丸技術主要的專利布局的目標國。

來華申請專利的國家有16個，美國申請的專利最多，占國外申請人在華申請總量的24%，主要申請人有惠氏公司、斯瑪特藥物系統公司等。其次是德國，占國外申請人在華申請總量的21%，主要申請人有格呂倫塔爾有限公司、贏創羅姆有限公司等。

3.2 在華專利申請人排名及對比研究

3.2.1 申請人為企業、大學、個人、研究院所的申請量排名。貴陽云巖西創藥物科技有限公司申請量最多，總申請量為48件，其次為沈陽藥科大學，申請量為33件。在排名前10位的申請人中，大學有2家，研究所有2家，公司/企業有6家。

貴陽云巖西創藥物科技有限公司雖然申請總量排名第一，但是此公司的所有專利都是在2004—2006年3年內提出的，之后就再也沒有提出過關于緩控釋微丸的專利申請。沈陽藥科大學是申請專利最早的申請人，從1997年開始。截止到2014年，每年都有緩控釋微丸的專利申請。中國藥科大學起步比沈陽藥科大學晚，但是和沈陽藥科大學相似的是截止到2015年，每年都有緩控釋微丸的專利申請。另外，北京科信必成醫藥科技發展有限公司、北京潤德康醫藥技術有限公司申請緩控釋微丸相關專利的持續時間也較長?？梢钥闯觯蜿査幙拼髮W、中國藥科大學、北京科信必成醫藥科技發展有限公司、北京潤德康醫藥技術有限公司一直致力于緩控釋微丸的研究。

表1 主要專利申請人情況表

3.2.2 申請人為企業的申請量排名。為了更清楚地了解國內企業的排名，找到在緩控釋微丸領域的重點企業，針對申請人為企業進行了排名分析。

貴陽云巖西創藥物科技有限公司申請量和授權量均排名第一，說明該公司在緩控釋微丸領域處于領先地位。哈爾濱圣吉藥業有限公司和北京科信必成醫藥科技公司的專利授權量雖然不多（0件和3件），但是審查未決專利的數量較多（16件和11件），這些專利是有可能授權的專利，說明這兩家公司的研發實力也是名列前茅的。另外青島正大海爾制藥公司雖然專利申請數量只有12件，但是授權專利數量為10件，與貴陽云巖西創藥物科技有限公司在授權量排名中并列第一，并且還有2件專利的法律狀態是審查未決，還有授權的可能，該公司在緩控釋微丸技術領域的研發實力不容小覷。

3.2.3 國內重要申請人分析。①貴州西創制藥。貴州西創制藥有限公司成立于2004年，原名貴州聯合西創藥物有限公司，主要從事化學藥原料、制劑、中成藥制劑的生產經營以及新藥的研發。公司現有納洛酮注射劑、樂脈丸、金雞丸3個產品，主要覆蓋神經科、婦科等領域。

檢索到該公司的微丸相關專利48件，申請時間在2004—2006年。授權專利有11件（包括授權后因費用終止的發明專利1件），授權率為23%，2件駁回，還有35件視撤。另外，該公司所有專利都是在國內提出，并沒有在國外提出該領域的專利申請。

在這48件專利中，所有專利都涉及了藥物制劑，其中60%的專利涉及中藥類的制劑。另外，該公司的專利中，涉及治療消化道或消化系統疾病的藥物的專利有14件，涉及治療心血管系統疾病的藥物的專利有14件，涉及治療呼吸系統疾病的藥物的專利有11件，治療生殖或性疾病的藥物專利有11件。

微丸的成型方法有多種，可通過擠壓成型機、球狀成型機直接制成球狀微丸；用包衣鍋、旋轉式制粒機通過滾動聚集、旋轉制粒制成微丸；噴霧干燥劑、沸騰床干燥系統等通過噴霧聚結形式制備微丸；在液體介質中高速攪拌旋轉制作微丸；借助振動噴嘴以微成型技術制作微丸等。微丸的包衣既可以在包衣鍋、高效包衣鍋中進行，也可以利用空氣懸浮流化床包衣法在離心造粒機、流化床中進行，還可以在包衣液中蘸浸包衣等。通過對該公司的專利進行分析，發現該公司的制備微丸方法比較單一，骨架型微丸一般采用擠出—滾圓造粒機，膜控型一般采用包衣鍋進行包衣。

②沈陽藥科大學。檢索到沈陽藥科大學的微丸技術領域的專利共33件，申請時間是1997—2004年。其中授權的有13件（包括授權后因費用終止的發明專利4件），授權率39%，處于實審階段的1件，視撤8件，駁回7件。另外，這33件專利都是在國內提出的申請，該大學并沒有在國外申請相關領域專利。

該大學的所有專利都涉及藥物制劑。與貴陽西創不同的是沈陽藥科大學涉及的藥物大都是西藥而不是中藥。另外，該大學的專利中涉及治療心血管系統疾病的藥物有12件，涉及治療消化道或消化系統疾病的藥物有7件，涉及抗感染藥即抗生素、抗菌劑、化療劑的有4件，涉及治療血液或細胞外液疾病的藥物的專利有4件。在該大學所有微丸專利中，涉及膜控型微丸的專利有24件，骨架型微丸的專利13件，混合型微丸的專利6件。

申請號為CN97106126.2，名稱為液相中制備速釋和緩釋固體分散體微丸的方法的專利，涉及的是將在水中幾乎不溶的藥物在液相中制備成固體分散體的速釋微丸或固體分散體的緩釋微丸的新方法。它是將藥物及適宜高分子溶解在良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑中，再把分散劑混懸在藥物——高分子溶液中，把上述混懸液緩慢倒入在攪拌中的不良溶劑中時，以藥物——高分子溶液為內相，以不良溶劑為外相形成亞穩態的乳劑，隨著乳滴中良溶劑的不斷擴散，在乳滴內藥物與高分子同時析出并沉積在分散劑內外表面，在液體架橋劑的架橋作用與攪拌作用下形成球形顆粒。

申請號為CN97106126.2，名稱為高速攪拌熔融法制備含藥微丸的專利，涉及一種高速攪拌熔融法制備含藥微丸的方法，它具有生產效率高和不使用有機溶煤的特點。它是采用高速攪拌設備，選擇室溫下呈固體、加熱狀態下可熔融或軟化物質為黏合劑兼做骨架材料，將藥物和其他添加劑混合后，熔融附著在藥物及其他添加劑粉末上，同時經攪槳的高速旋轉，捏合和剪切作用下，使其呈近球形狀的微丸。本發明與現有濕滾制法制微丸的工藝相比更簡練且經濟，并且不存在起火和爆炸的危險。其他有關微丸制備方法的專利大都是擠出—滾圓法，或者利用離心式包衣造粒機、高速攪拌制粒機、流化床包衣制粒機、無孔或有孔高效薄膜包衣鍋等制備微丸。

申請號為CN200910187307.6，名稱為長春西汀口服自微乳化微丸及其制備和應用東方專利，涉及的是長春西汀口服自微乳化微丸制劑。將長春西汀自微乳化濃縮液與常規輔料混勻后制備軟材并進一步制備成微丸，可以使所制備的固體制劑中難溶性藥物迅速溶出至完全，其中長春西汀自微乳化濃縮液包括長春西汀、油相、乳化劑和助乳化劑。這項發明創造涉及自微乳技術和微丸技術的結合。

3.3 緩控釋微丸技術分類研究

緩控釋微丸按照處方組成及結構不同，一般分為骨架型、膜控型、骨架膜控混合型3類。骨架型微丸是由藥物與阻滯劑混合而制成的微丸；膜控型微丸是先制成丸芯后，再在丸芯外包裹控釋衣。骨架膜控混合型微丸是在骨架微丸的基礎上進一步包衣制成的，從而獲得更好的緩控釋效果。

緩控釋微丸的專利中，膜控型微丸所占比重較大，占緩控釋微丸相關專利申請總量的81%。由此可以看出，研究者對膜控型微丸的研究力度較大，產生的研究成果也比較多。

4 結語

結合上述對國內外緩控釋微丸技術當前研究進展的闡述，針對企業提出以下建議。

4.1 提高現有信息利用度，開拓研發思路

在緩控釋微丸領域進行科學研究時，要多參考國內本領域的重要申請人的專利文獻，例如雅培、輝瑞、諾華、貴陽云巖西創藥物科技有限公司、沈陽藥科大學、中國藥科大學、北京科信必成醫藥科技發展有限公司、北京潤德康醫藥技術有限公司等的相關專利，從中找到有利于企業研究的專利信息，開拓研發思路，找到新的研發方向。

4.2 調整研究重心，產業均衡發展

微丸的成型方法有多種，建議企業多關注微丸常規制備新改進的方法以及一些較新的制備方法，如擠出滾圓法、熱熔擠出法、液體介質中制丸工藝的球形結聚法和冷凝制粒法以及球形化制丸工藝中的凍干制粒法。