甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱累積Meta分析

陳育群 張鵬飛 黃政德

摘要：目的 基于累積Meta分析方法系統評價甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱的臨床療效。方法 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase建庫至2017年4月收錄的甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱隨機對照試驗文獻。2名研究者獨立進行文獻篩選、交叉核對、資料提取和文獻質量評價后，對結局指標按發表時間順序和樣本量分別進行累積Meta分析，并對其結果趨勢進行檢驗，然后基于GRADE對文獻質量進行整體評價。結果 共納入27篇文獻，涉及受試者2599名。累積Meta分析結果顯示，單用甘溫除熱法[OR=3.875，95%CI（2.87，5.24），Z=8.82，P=0.000 1]或甘溫除熱法聯用常規療法[OR=5.791，95%CI（3.55，9.45），Z=7.03，P=0.000 1]總有效率均明顯優于常規療法，差異有統計學意義。趨勢檢驗表明，聯用藥物研究在時間方面存在易變性，顯示累積Meta分析結果不穩定。結論 甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱療效確切，但納入研究整體質量偏低，同質性較高，發表存在偏倚，尚需更多高質量臨床研究驗證。

關鍵詞：甘溫除熱法；氣虛；內傷發熱：累積Meta分析；系統評價

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.09.024

中圖分類號：R2-05；R255.1 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）09-0101-06

Abstract： Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of relieving fever with sweet and warm drugs （Ganwen Chure Therapy） for noninfectious fever caused by vital-energy deficiency based on Meta-analysis. Methods Literature about RCTs of Ganwen Chure Therapy for noninfectious fever caused by vital-energy deficiency in CNKI， Wanfang Database， CBM， VIP， PubMed， Cochrane Library， and Embase was retrieved by computers from establishment of database to April 2017. After two researchers independently conducted literature screening， cross-checking， data extraction， and literature quality evaluation， cumulative Meta-analysis was performed on the outcome indicators in order of publication time and sample size， and the trend of the results was tested. Then the quality of the literature based on GRADE was under an overall evaluation. Results Totally 27 articles were included in this study， involving 2599 patients. The results of cumulative Meta-analysis showed that the total effective rates of using Ganwen Chure Therapy only [OR=3.875， 95%CI （2.87， 5.24）， Z=8.82， P=0.000 1] and Ganwen Chure Therapy combined with routine therapy [OR=5.791， 95%CI （3.55， 9.45）， Z=7.03， P=0.000 1] were better than the routine therapy， with statistical significance. Trend test showed that there was variability in the timing of drug combination study， showing that the cumulative Meta-analysis results were not stable. Conclusion Ganwen Chure Therapy has certain efficacy for noninfectious fever caused by vital-energy deficiency. However， the overall quality of the included studies was low， with relatively high homogeneity. There are biases in publication， yet more high-quality clinical research is needed for further verification.

Keywords： relieving fever with sweet and warm drugs； qi deficiency； noninfectious fever caused by vital-energy deficiency； cumulative Meta-analysis； systematic evaluation

氣虛發熱屬內傷發熱范疇，西醫將之歸屬于非感染性發熱。《素問·調經論篇》“有所勞倦，形氣衰少，谷氣不盛，上焦不行，下脘不通，胃氣熱，熱氣熏胸中，故內熱”，闡述了勞傷脾胃，導致脾胃氣虛，水濕運化失常，郁而化熱的病機，為氣虛發熱理論的形成奠定了基礎。《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》提出“虛勞里急，悸衄，腹中痛，夢失精，四肢酸疼，手足煩熱，咽干口燥，小建中湯主之”，首次提出了甘溫除熱法治療陰陽失調所致虛勞病證。金元時期，李東垣在前人的基礎上進一步完善了“氣虛發熱”的病理病機，認為飲食不節、形體勞役損傷脾胃之氣，脾胃運化乏力導致水谷停滯中焦，郁久而化熱，癥狀可見周身壯熱，頭疼目眩，四肢沉重無力。李東垣首次提出了“陰火”概念，并在仲景小建中湯治療虛勞煩熱的基礎上，根據《內經》“勞者溫之，損者益之”的治療原則，提出了辛甘溫之藥補脾胃之氣，升陽促運化以除陰火的治療方法，即所謂“甘溫除熱”之法，并創立了代表方劑補中益氣湯。臨床上，氣虛發熱者無明顯的感染灶，西醫抗炎治療效果欠佳，中醫甘溫除熱法治療可取得良好效果。本研究系統評價甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱的臨床療效，為該病臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase，檢索范圍均為建庫至2017年4月。采用主題詞、關鍵詞和自由詞相結合形式進行檢索，并跟蹤檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索式：（氣虛型內傷發熱OR內傷發熱OR非感染性發熱OR氣虛） AND （甘溫除熱） AND （隨機對照試驗OR隨機OR對照OR試驗）；英文檢索式：（Fever due to internal injury OR Noninfectious fever OR Fever due to deficiency of vital energy） AND （Sweet and warm tastes removing fever OR clearing heat with sweet-warm drugs OR Antipyresis by sweet warm remedy） AND （Random controlled trials OR random OR control OR trials）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①甘溫除熱湯劑或中成藥制劑治療非感染性發熱氣虛證的隨機對照試驗研究；②符合《中藥新藥臨床研究指南原則（試行）》中“熱病及其他臨床研究指導原則”和“中藥新藥治療氣虛證臨床研究指導原則”[1]氣虛型內傷發熱診斷標準。③結局指標觀察總有效率，總有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。排除標準：①缺少陽性對照組；②基線資料不一致；③重復發表；④動物實驗；⑤綜述。

1.3 文獻篩選與資料提取

2名研究者分別獨立根據納入與排除標準對文獻進行篩選與質量評價，遇到有分歧的文獻進行討論或交由第三方進行裁定。

研究對象：納入氣虛型內傷發熱患者，并經血常規檢測排除感染引起的發熱患者；患者的年齡、性別、病例來源不限。干預措施：治療組單用或在對照組治療的基礎上加用具有甘溫除熱功效的中藥湯劑（包括自擬方）及其中成藥（如丸藥、沖劑、注射劑等）；對照組治療采用發熱的常規西藥治療。結局指標：觀察治療后體溫下降療效的總有效率。

1.4 文獻質量評價

按照Cochrane手冊5.1.0[2]針對隨機對照試驗的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。

基于Meta分析結果，應用GRADE系統推薦分級方法[3]，采用GRADEprofiler3.6.1進行證據質量評價，分級包括高質量、中等質量、低質量、極低質量。

1.5 數據分析

采用Rev Man5.2及Stata14統計軟件進行數據分析。研究間無異質時采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。采用廣義最小二乘法（GLS）回歸策略分析趨勢以檢驗累積Meta分析結果的穩定性，包括所有研究和排除第1項研究的GLS回歸分析均P>0.05，說明Meta分析結果穩定，否則說明不穩定。研究文獻>9篇用egger法進行發表偏倚定量檢驗，P>0.05說明發表偏倚小。采用GRADEprofiler3.6.1軟件對證據等級進行編輯、分析和制表。

2 結果

2.1 一般結果與風險偏倚評估

經篩選，最終納入文獻27篇[4-30]，均為中文。涉及受試者2599例，其中治療組1333例、對照組1266例。納入文獻基本特征見表1，偏倚風險評價見圖1。

2.2 累積Meta分析

2.2.1 甘溫除熱法與常規治療比較

15篇文獻[4-5，8，11，13-14，17，19-21，23-26，30]為甘溫除熱法與常規治療比較研究，涉及受試者1621例。Meta分析結果表明，甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱有效率優于常規治療[OR=3.875，95%CI（2.87，5.24）]。分別按照時間及樣本量進行累積Meta分析。

按時間順序累積Meta分析結果見圖2、圖3。異質性較小，采用固定效應模型分析。結果顯示，OR值、95%CI均趨于穩定且有較好的變化趨勢，組間治療后總有效率有統計學差異的時間為2008年[OR=2.705，95%CI（1.45，5.06）]；后續研究的加入確立表現為95%CI變窄，說明總體治療效應值精確性逐漸增加。與對照組比較，治療組可顯著提高療效。GLS回歸檢驗表明，包含全部研究P=0.094，移除第1項研究P=0.581，提示結果穩定，不存在時間易變性。

按樣本量大小累積Meta分析見圖4、圖5。結果顯示，OR值、95%CI均趨于穩定且有較好的變化趨勢，組間治療后總有效率有統計學差異的樣本量為60例

[OR=2.537，95%CI（1.17，5.49）]；后續研究的加入使95%CI變窄，說明總體治療效應值的精確性在逐漸增加。與對照組比較，治療組可顯著提高療效。GLS回歸檢驗表明，包含全部研究P=0.330，移除第1項研究P=0.139。提示結果穩定，不存在樣本量易變性。

2.2.2 甘溫除熱法聯合常規治療與常規治療比較

12篇文獻[6-7，9-10，12，15-16，18，22，27-29]為甘溫除熱法聯合常規治療與常規治療比較研究，涉及受試者978例。Meta分析結果表明，甘溫除熱法聯合常規療法治療氣虛型內傷發熱有效率優于單純常規治療[OR=5.791，95%CI（3.55，9.45）]。分別按照時間及樣本量進行累積Meta分析。

按時間順序累積Meta分析見圖6、圖7。研究間異質性較小，采用固定效應模型分析。結果顯示，OR值、95%CI均趨于穩定且有較好的變化趨勢，隨著加入研究的不斷加入，95%CI變窄，說明總體治療效應值的精確性在逐漸增加。與對照組比較，治療組可顯著提高療效。GLS回歸檢驗表明，包含全部研究P=0.918，移除第1項研究P=0.000。提示結果不穩定，存在時間易變性，需更多臨床研究加以驗證。

按樣本量大小累積Meta分析見圖8、圖9。結果顯示，OR值、95%CI均趨于穩定且有較好的變化趨勢，組間治療后總有效率有統計學差異的樣本量為40例[OR=7.79，95%CI（1.56，38.82）]，隨著加入研究的樣本量不斷增大，95%CI變窄，說明總體治療效應值的精確性在逐漸增加。與對照組比較，治療組可顯著提高療效。GLS回歸檢驗表明，包含全部研究P=0.438，移除第1項研究P=0.513。提示結果穩定，不存在樣本量易變性。

2.3 發表偏倚分析

針對甘溫除熱法單用和聯用治療總有效率進行egger發表偏倚定量分析。結果表明，單用甘溫除熱法研究存在發表偏倚（P=0.021），見圖10；甘溫除熱法聯合常規治療研究沒有發表偏倚（P=0.105）。

2.4 GRADE證據質量評價

證據質量評價結果顯示，甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱的總有效率指標證據推薦等級均為低級，見表2。

3 討論

累積Meta分析是按照某種順序將研究逐一加入，每加入1項新研究就進行1次Meta分析。本質上與普通Meta分析并無區別，但普通Meta分析反映的是某個時間點所有研究的匯總結果，而累積Meta分析則能反映單個研究對整體結果的影響，體現為具體某項研究的加入對合并效應量出現統計學差異的影響。分析中效應量的95%CI隨研究的加入而變化，可展現合并效應量精確度的變化趨勢。通過趨勢最小二乘法回歸策略分析，可定量分析結局指標合并效應量的穩定性與可靠性，為GRADE系統推薦分級中關于證據質量精確性的評價提供了有力的技術支持[31]。此外，即使納入的證據等級不高，只要趨勢分析認為沒有易變性，也能作出結局指標穩定性與可靠性的判斷。

本研究按時間和樣本量的順序進行累積Meta分析，結果顯示所有研究同質性較好。Meta分析結果表明，甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱有效率優于常規治療，效應值95%CI寬度隨研究的加入逐漸變窄，呈現比較穩定的變化趨勢，效應值的精確度逐步提高。時間與樣本量趨勢檢驗結果顯示累積Meta分析結果不存在易變性。甘溫除熱法聯合常規療法治療氣虛型內傷發熱有效率優于單純常規治療，效應值95%CI寬度隨研究的加入逐漸變窄，呈現比較穩定的變化趨勢，效應值的精確度逐步提高。樣本量趨勢檢驗結果顯示累積Meta分析結果穩定，但時間趨勢檢驗結果顯示累積Meta分析結果存在易變性，提示尚需更多研究驗證。

本研究納入的27篇文獻方法學質量普遍較低，僅2篇文獻[4，26]描述了具體的隨機方法，僅1篇文獻[25]提及分配隱藏方法，僅1篇文獻[25]提及盲法，大多描述不全或未描述有無退出與失訪，提示研究存在方法學上的選擇性偏倚和實施偏倚。研究整體質量評價采用GRADE系統推薦分級方法，GRADE對于證據等級的評價對將來研究臨床推廣有著指導意義[32-33]，質量越低，后續研究越可能影響該療效評估結果的可信度，且可能改變該評估結果；質量越高，進一步研究不可能改變該療效評估結果的可信度。本研究甘溫除熱法單用按時間和樣本量的累積Meta分析的合并效應量的95%CI均呈現逐漸變窄的趨勢，趨勢檢驗也顯示不存在易變性，說明證據質量具備精確性，egger發表偏倚定量分析提示存在發表偏倚；甘溫除熱法聯用常規治療按時間和樣本量的累積Meta分析的合并效應量的95%CI均呈現逐漸變窄的趨勢，樣本趨勢檢驗顯示不存在易變性，但時間趨勢檢驗顯示存在易變，說明證據質量精確性存疑，egger發表偏倚定量分析提示發表偏倚小。GRADE證據質量評價方面，針對總有效率指標甘溫除熱法單用和聯用的研究證據推薦等級均為低級。

綜上，甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱的累積Meta分析提示療效確切，分析結果穩定可靠；甘溫除熱法聯合常規療法治療氣虛型內傷發熱的累積Meta分析提示療效確切，但分析結果存在時間上的易變性，結合GRADE證據質量推薦分級結果綜合考慮，認為還需更多嚴格設計的大樣本、多中心隨機對照試驗進一步驗證。

參考文獻：

[1] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指南原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：185，379.

[2] HIGGINS J， ALTMAN D， STERNE J， et al. Chapter 8： Assessing risk of bias in included studies[M]//Higgins JPT， Green S， Sterne J. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0（2011.03）[2017-06-27].http：//www.cochranehandbook.org.

[3] ATKINS D， BEST D， BRISS P A， et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations[J]. BMJ （Clinical research ed.）， 2004，328（7454）：1490.

[4] 劉永葉，謝曉冬，劉大為，等.補中益氣湯改善晚期惡性腫瘤患者生活質量：48例療效觀察[J].中國臨床康復，2004，8（32）：7242-7243.

[5] 張學民，錢鋼，張微微，等.補中益氣湯治療腫瘤性發熱療效觀察[J].江西中醫藥，2006，37（7）：55.

[6] 范書萍，齊向紅，馮靜，等.參芪扶正注射液治療產后氣血虛發熱72例療效觀察[J].河北醫藥，2006，28（11）：1107-1108.

[7] 王曉蕊.補中益氣湯加味治療術后發熱30例[J].河南中醫學院學報， 2007，22（6）：74.

[8] 譚克良.黃芪鱉甲湯治療骨科術后非感染性發熱的臨床研究[J].中國醫藥導報，2008，5（11）：64-65.

[9] 魯文濤，韓麗華.補中益氣湯加味治療急性心肌梗死后非感染性發熱48例[J].新中醫，2008，40（9）：85.

[10] 周景洪.補中益氣湯治療骨科術后氣虛發熱20例小結[J].中醫藥導報，2010，16（5）：69-71.

[11] 張正標，魏嵐.補中益氣湯加味治療癌癥晚期發熱臨床觀察[J].中國社區醫師：醫學專業，2010，12（27）：148.

[12] 李軍，郭洪啟.補中益氣湯治療外科術后氣虛發熱的臨床效果觀察[J].當代醫藥論叢，2011，9（12）：102-103.

[13] 田冰.加味生化湯治療產后發熱的臨床療效觀察[J].中國社區醫師：醫學專業，2011，13（33）：149-150.

[14] 楊月蘭.補中益氣湯治療腫瘤性發熱療效分析[J].大家健康：學術版，2013，7（2）：28-29.

[15] 阮成群，陳武林，李光明.內補黃芪湯加減治療骨科術后非感染性發熱58例[J].陜西中醫，2013，34（8）：981-982.

[16] 孫國珍，史黨民.補中益氣顆粒治療婦科術后非感染性發熱的臨床觀察[J].中草藥，2013，44（21）：3035-3036.

[17] 范瓊，段清克，梁健，等.補中益氣湯治療艾滋病發熱40例療效觀察[J].國醫論壇，2014，29（1）：38-39.

[18] 馬婧.參芪扶正注射液輔治肺癌合并阻塞性肺炎療效觀察[J].實用中醫藥雜志，2014，30（1）：34.

[19] 曾靜，冉寧晶，謝小英.甘溫除熱法治療氣虛型內傷發熱臨床療效觀察[J].基層醫學論壇，2014，18（4）：435-436.

[20] 任為民，蔡小平.升陽益胃湯治療肺癌癌性發熱30例[J].中醫研究， 2014，27（9）：35-36.

[21] 袁媛，褚亮，王瑞，等.參芪扶正注射液治療晚期癌性發熱40例[J].陜西中醫，2014，35（9）：1151-1152.

[22] 李棟梁，曾憲輝，吳聰，等.補中益氣湯治療骨科骨折術后氣虛發熱臨床療效研究[J].亞太傳統醫藥，2014，10（20）：115-116.

[23] 尹貴華.黃芪消腫湯治療四肢長骨干骨折術后腫脹伴非感染性發熱的臨床分析[J].中外醫學研究，2014，12（28）：45-46.

[24] 樊金輝，馬虎升，馮鵬，等.活血靈方治療胸腰椎術后非感染性發熱65例[J].中國中醫藥現代遠程教育，2015，13（18）：16-18.

[25] 鄧淑凱.補中益氣湯加減治療呼吸道反復感染伴發熱療效分析[J].四川中醫，2015，33（11）：103-104.

[26] 陳曉樂，祿保平.《脾胃論》方治療功能性發熱30例療效觀察[J].國醫論壇，2015，30（6）：38-39.

[27] 司明明，周軍.補中益氣湯加減治療脾切除術后發熱的臨床觀察[J].云南中醫中藥雜志，2015，36（11）：40-41.

[28] 曹美麗，關新軍，陳彩鳳.益氣溫陽法配合中藥冷敷包治療腫瘤性發熱臨床觀察[J].新中醫，2015，47（12）：175-177.

[29] 曾憲輝，林宗漢，馬駿，等.補中益氣湯治療骨折術后氣虛發熱63例[J].河南中醫，2016，36（1）：116-117.

[30] 姜海燕.補中益氣顆粒治療婦科術后非感染性發熱的臨床觀察[J].中外女性健康研究，2016（16）：185-192.

[31] GRADE工作組.GRADE指南：Ⅵ.證據質量評價——不精確性（隨機誤差）[J].中國循證醫學雜志，2011，11（10）：1435-1443.

[32] GRADE工作組.GRADE指南：Ⅳ.證據質量分級——研究的局限性（偏倚風險）[J].中國循證醫學雜志，2011，11（4）：456-463.

[33] GRADE工作組.GRADE指南：Ⅲ.證據質量分級[J].中國循證醫學雜志，2011，11（4）：451-455.

（收稿日期：2017-06-28）

（修回日期：2017-08-10；編輯：向宇雁）