急性腦梗死患者血清r-谷氨酰轉移酶水平與病因學分型、病情嚴重程度的關系

桂千 程慶璋 沈明強

r-谷氨酰轉移酶(r-GT)主要分布于肝、膽、心、腦等器官和組織的細胞膜中[1-2]，長期被用作診斷肝膽疾病和定義大量酗酒的指標，在心腦血管疾病中的應用較少報道。Gjin Ndrepepa[2]最近的研究認為，r-GT是與氧化應激有關的血清生物標記物，在冠心病、心力衰竭等一些心血管疾病里r-GT水平升高提示氧化應激程度高、抗氧化能力不足，而缺血性心腦血管病的主要發病機制均為動脈粥樣硬化，這不得不使我們想到r-GT是否也和腦梗死具有關聯性。在腦血管病領域既往研究明確氧化應激也參與腦梗死發病中的重要過程，Cornelia Weikert[3]研究報道了r-GT水平可以預測缺血性卒中的發生風險。但國內罕見r-GT和腦梗死相關性的研究，故本研究旨在探討急性腦梗死患者血清r-GT水平變化及其與TOAST分型的關系，并闡述r-GT和腦梗死病情嚴重程度的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2017年4月-2018年1月在本院神經內科住院的急性腦梗死患者，共126例，其中男72 例，女54例，年齡32～93歲，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中急性腦梗死的診斷標準，并經頭顱MRI檢查證實，病程≤7 d，排除肝膽系統疾病(肝硬化、肝炎、膽石癥、膽囊炎、脂肪肝)、嚴重腎臟疾病、心血管系統疾病(冠心病、心衰)、自身免疫性疾病、大量酗酒史、入院時伴有急性感染者、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶升高者。對照組選取年齡、性別相匹配的同時期門診體檢健康者，共130例，其中男70例，女60例，年齡28～88歲，排除嚴重肝腎疾病、自身免疫性疾病、冠心病、腦梗死、大量酗酒者。

1.2 方法

1.2.1 神經功能缺損評分 采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)在患者入院時行神經功能缺損評分，<8分定義為輕度腦梗死，共62例，≥8分定義為中重度腦梗死，共64例。

1.2.2 血液標本采集及檢測 所有腦梗死患者均在住院次日晨(空腹8 h)抽取肘靜脈血采取ELISA法測定r-GT、空腹血糖(FBG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)水平。

1.2.3 腦梗死患者基本臨床資料收集 包括年齡、性別、危險因素(高血壓病、糖尿病、房顫、吸煙、飲酒史)、基線血壓(收縮壓、舒張壓)、FBG、LDL-C、HDL-C、TG水平。吸煙史定義為既往吸煙≥1支/d，持續時間>1年，飲酒史定義為飲酒≥140 g/周,大量酗酒史定義為飲酒≥40 g/d，持續5年以上。

1.2.4 病因學分型 所有患者均在入院3 d內行頭顱MRI+tof法MRA或CEMRA檢查，依據臨床癥狀、體征、頭顱MRI及MRA及TOAST分型標準對患者進行TOAST分型,包括大動脈粥樣硬化性腦梗死47例，小動脈閉塞性腦梗死65例，心源性腦栓塞8例，其他原因性腦梗死5例，不明原因性腦梗死1例，因心源性栓塞組、其他原因組、不明原因組病例數較少，不納入統計。

2 結 果

2.1 腦梗死組與對照組血清r-GT水平比較 2組間年齡、性別比較均無明顯差異(P>0.05)。腦梗死組r-GT水平明顯高于對照組(P<0.01)(表1)。

表1 腦梗死組與對照組血清r-GT水平比較

注：與對照組比較，*P<0.01

2.2 大動脈粥樣硬化組和小動脈閉塞組基本資料和r-GT水平比較 大動脈粥樣硬化組r-GT水平明顯高于小動脈閉塞組(P<0.05)，而2組年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、血壓、血糖、血脂水平比較均無明顯差異(P>0.05)(表2)。

表2 大動脈粥樣硬化組和小動脈閉塞組基本資料和r-GT水平比較

2.3 輕度腦梗死組、中重度腦梗死組基本資料和r-GT水平比較 輕度腦梗死組收縮壓、FBG、LDL-C、TG、r-GT水平均明顯低于中重度腦梗死組(P均<0.05)(表3)。

表3 輕度腦梗死組和中重度腦梗死組基本資料和r-GT水平比較

2.4 血清r-GT水平和腦梗死患者病情嚴重程度的相關性 將表3中輕度腦梗死組與中重度腦梗死組比較P<0.1的變量作為自變量，中重度腦梗死作為應變量進行的二分類資料多變量logistic回歸分析顯示，在校正收縮壓、FBG、LDL-C、TG水平后r-GT水平增高為腦梗死患者病情嚴重的獨立危險因素(P<0.05)(表4)。

表4 輕度腦梗死組與中重度腦梗死組多變量logistic回歸分析

3 討 論

近年來，隨著生活水平的改善，腦梗死的發病率呈逐年上升趨勢，致殘率和致死率均較高，嚴重影響人們的身心健康，因此腦梗死仍為目前研究的熱點。氧化應激是腦梗死發病過程中重要的病理生理機制之一，當各種原因引起腦動脈閉塞時相應供血區域腦細胞內自由基的產生和抗氧化防御系統之間失衡，活性氧在細胞內蓄積，以引起細胞毒性反應，最終導致腦組織損傷、神經功能缺損的過程[5]。r-GT為體內氧化應激狀態的標記物，能水解谷胱甘肽，產生半胱氨酸及甘氨酸，與三價鐵離子發生氧化還原反應，引起LDL-C氧化，形成較多的氧化型低密度脂蛋白，促進動脈粥樣硬化斑塊形成[6-7]。另有研究顯示，r-GT可分解細胞外的抗氧化物質谷胱甘肽，拮抗其抗氧化作用，與動脈粥樣硬化的形成、腦梗死的發病有關[8]。故r-GT可能是通過上述氧化應激機制參與了腦梗死的發病。本研究收集了126例腦梗死患者，和130例對照組比較，結果顯示在年齡和性別相匹配的情況下腦梗死組的r-GT水平明顯高于對照組，差異有統計學意義，表明r-GT確實參與了腦梗死的發病過程，腦梗死急性期存在氧化應激反應，支持了上述氧化應激機制。

代瑞寧[9]研究了腦梗死患者血清r-GT水平和顱內外動脈狹窄的相關性，結果發現r-GT水平和腦梗死患者顱內外動脈狹窄的嚴重程度呈正相關。Park[10]研究發現血清r-GT水平升高和動脈僵硬度增加獨立相關。本研究也進一步探討了血清r-GT水平在腦梗死不同TOAST分型之間是否存在差異，由于心源性腦栓塞、其他原因性腦梗死及不明原因性腦梗死病例數較少，本研究主要探討了最常見的兩種分型即大動脈粥樣硬化性腦梗死和小動脈閉塞性腦梗死患者血清r-GT水平是否存在差異，結果發現大動脈粥樣硬化性腦梗死患者r-GT水平明顯較小動脈閉塞性腦梗死患者高，差異有統計學意義，而這2組之間在年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史等其他動脈粥樣硬化危險因素方面比較差異無統計學意義，這充分提示了大動脈粥樣硬化性腦梗死氧化應激程度較小動脈閉塞性腦梗死氧化應激程度重，推測其原因可能是r-GT水平越高，氧化應激程度相對越嚴重，更有可能導致大血管狹窄。劉曉楠[11]報道了血清r-GT水平和腦梗死CISS分型的相關性研究，發現大動脈粥樣硬化病變的患者較穿支動脈病變的患者r-GT水平高，本研究結果與之相符。因此，血清r-GT水平可作為早期判斷腦梗死病因學分型的一種簡便易行的生物標記物。

Emine Akinci[12]研究表明，較高的血清r-GT水平和腦卒中的早期死亡有關。Tu[13]研究了5912例腦梗死患者，結果表明高的血清r-GT水平和腦梗死患者全因死亡相關，r-GT水平高和患者較高的NIHSS評分可能有關。為了探討r-GT水平是否和腦梗死嚴重程度相關，本研究對r-GT水平和腦梗死的病情嚴重程度進行了多因素logistic回歸分析，結果顯示中重度腦梗死組血清r-GT水平高于輕度腦梗死組，在校正了其他混雜因素后血清r-GT水平升高仍為腦梗死病情嚴重的獨立危險因素。FBG、LDL-C水平也與腦梗死病情嚴重程度具有相關性，分析這與糖尿病史、高脂血癥史是腦梗死的傳統危險因素有關。這充分表明了血清r-GT水平高的腦梗死患者氧化應激程度重，從而可能引起神經功能缺損程度更嚴重。賈瑛[14]研究了129例腦梗死患者，研究結果與本研究的結果相似，發現中、重度神經功能障礙組的血清r-GT水平較輕度神經功能障礙組的高，但該研究只進行了單因素方差分析，未納入患者的傳統危險因素進行多因素logistic回歸分析。

腦梗死的重要原因是腦動脈粥樣硬化，既往很多研究證實，動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，炎癥反應參與動脈粥樣硬化甚至腦梗死的整個過程。在腦梗死急性期r-GT會誘發氧化應激反應，產生大量自由基，損傷腦血管內皮，引發并加重炎癥反應，是一種前炎癥因子[15]。另外，Sarli[16]研究了冠狀動脈閉塞的患者，發現血漿r-GT水平高的患者側枝循環形成不良，分析其原因是r-GT導致內皮細胞產生的一氧化氮和前列環素減少，過氧化物和內皮粘附分子產生增多，從而引起了血管內皮功能失調，抑制了側枝循環的形成。由于體內側枝循環形成的機制相似，本研究推測r-GT作為氧化應激標記物，高水平的r-GT也可能參與抑制了腦梗死患者的側枝循環形成，從而導致神經功能缺損程度較重。故推測 r-GT引起的氧化應激反應可能進一步通過炎癥反應、側枝循環兩條途徑影響腦梗死患者神經功能缺損程度，這有待進一步大樣本研究佐證。

本研究尚存在一些不足之處，如未研究血清r-GT水平和腦梗死患者遠期預后的關系。另外，本研究為單中心研究，樣本量偏小，血清r-GT水平是否與腦梗死患者長期預后有關，用藥干預使r-GT水平降低能否獲益需要進一步擴大樣本量進行多中心研究。但本研究在一定程度上闡明了血清r-GT水平和腦梗死的關聯性，表明了在腦梗死急性期r-GT參與了氧化應激反應，間接提示可能抗氧化不足，r-GT可為腦梗死的病因學分型提供一定參考價值，且r-GT水平與腦梗死患者早期神經功能缺損程度存在相關性，這為腦梗死患者TOAST分型及病情判斷提供了一定的理論依據。