血府逐瘀湯對攜帶CYP2C19*2等位基因的心血瘀阻型不穩定性心絞痛患者療效的影響

郁清琳，鐘之洲，呂文，沈宏平，胡園園，蘇嘉，陳曉敏，朱可奇

作者單位： 315010 寧波，寧波市第一醫院

冠狀動脈不穩定斑塊的破裂，血小板的黏附及其聚集性的增強，導致血栓的形成是不穩定性心絞痛的病理基礎。不穩定性心絞痛對患者的心功能和血流動力學影響較大[1]。臨床上治療的西藥包括氯吡格雷、硝酸脂類藥物、他汀類藥物等。這其中，抗血小板藥物氯吡格雷起著基石的作用。但由于個體對氯吡格雷的反應性不同，導致部分不穩定性心絞痛患者極易發生血栓事件，在臨床上稱之為氯吡格雷抵抗。氯吡格雷是一種前體藥物，必須經肝細胞色素 P450代謝，轉化為有活性的產物才能發揮作用。CYP2C19對氯吡格雷的活化至關重要；但攜帶CYP2C19*2等位基因的患者，氯吡格雷抵抗及心血管不良事件顯著增加[2]。自20世紀70年代初以來，活血化瘀已成為中醫藥防治冠心病中使用最多、研究最為深入的治療法則。其中又以血府逐瘀湯為活血化瘀的代表方[3]。本研究以不穩定性心絞痛患者（攜帶有CYP2C19*2等位基因，且中醫辨證為心血瘀阻型）為研究對象，觀察其在血府逐瘀湯聯合西醫治療后的療效，并評價中醫藥對冠心病治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2014年 1月至2016年10月寧波市第一醫院在心內科住院的心血瘀阻型患者60例。納入標準：參照文獻[4]診斷標準，年齡18～65歲，進行規律的西醫治療（氯吡格雷、硝酸脂類、他汀類藥物），中醫辨證為心血瘀阻型的患者。排除標準：合并未控制的高血壓病、糖尿病、風濕性疾病的患者；有肺、肝、腎嚴重原發性疾病者；有感染、腫瘤、免疫系統或血液系統疾病的患者；紐約心功能不全分級＞Ⅲ級，有嚴重出血傾向者；不符合納入標準，無法判斷或資料不全患者。

1.2 方法

1.2.1 采集上述患者相關的臨床表型數據，其中包括性別、年齡、吸煙、飲酒及體質量指數（BMI）等各種指標。

1.2.2 血小板功能檢測用 VerifyNow P2Y12評估P2Y12拮抗劑作用下的血小板反應性，包括血小板抑制率和殘存血小板活性單位（PRU）。筆者將PRU≥240個反應單位認為存在氯吡格雷抵抗[5]。

1.2.3 血液流變學檢查 采集血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原和紅細胞壓積4個指標反映血液的黏度。

1.2.4 根據CYP2C19基因序列測定分析結果，對CYP2C19等位基因突變進行基因型分析，納入 60例基因型為CYP2C19*2的心血瘀阻型不穩定性心絞痛患者，按照隨機數字表法分成對照組（A組）和治療組（B組）。A組患者均進行正規的西醫治療（氯吡格雷、硝酸酯類藥物、他汀類藥物），B組在西醫治療基礎上加用血府逐瘀湯，治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組治療后的療效 顯效：心電圖恢復正常；心絞痛發作持續時間及次數減少；有效：心電圖顯示缺血ST段下移回升＞0.15 mV，倒置 T波變淺＞50.0%或者由平坦變直；心絞痛發作次數及持續時間縮短，癥狀基本消失；無效：心電圖表現無變化，臨床癥狀未緩解。

1.3.2 治療前后 PRU的比較 治療4周后，應用VerifyNow-P2Y12系統檢測其血小板活性，比較兩組患者4周前后血小板活性的差異。

1.3.3 兩組血液流變學的比較 觀察兩組治療前后血液流變學指標的變化并統計。

1.3.4 兩組心血管事件的比較 分別統計隨訪1個月和1年時兩組患者主要心血管事件和出血的發生例數。

1.4 統計方法 采用PASW Statistics 18.0統計軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用2檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組療效比較 A組顯效10例，有效12例，總有效率為73.3%；B組顯效22例，有效7例，總有效率為96.7%。兩組差異有統計學意義（2=4.71，P＜0.05）。

2.3 兩組血小板功能指標的改善 B組患者應用血府逐瘀湯后，PRU明顯下降（t=2.88，P＜ 0.05），抑制率明顯升高（t=2.42，P＜0.05）；A組患者4周內血小板功能指標無明顯變化（t=0.65、0.53，均P＞0.05）。兩組治療前PRU和抑制率差異均無統計學意義（均P＞0.05），治療后差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組血液流變學指標比較 A組4周后血液流變學指標改變差異無統計學意義（t≤0.72，均 P ＞0.05）。B 組血液流變學改善明顯，血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原均顯著降低（t=2.20、2.61、2.41，均P＜0.05），紅細胞壓積改變差異無統計學意義（t=0.47，P＞0.05）。兩組治療前血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原和紅細胞壓積差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組治療后血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原差異均有統計學意義（均P＜0.05），紅細胞壓積差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.5 兩組患者臨床事件的比較 兩組心血管事情和出血發生率差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表4。

3 討論

西醫對于不穩定性心絞痛通常采用抗血小板聚集、擴張冠狀動脈、穩定內皮等方法，而核心治療方式是抗血小板治療。氯吡格雷通過抑制血小板膜上的P2Y12受體，減少二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，降低冠心病患者再發心血管事件的風險。但對于攜帶CYP2C19*2等位基因的患者，出現氯吡格雷抵抗的風險極大。一旦出現氯吡格雷抵抗，臨床上可以換用新型P2Y12受體拮抗劑（如普拉格雷、替格瑞洛）或增加氯吡格雷的劑量，但出血風險會顯著增加[6]。

表1 兩組一般資料比較

表2 血府逐瘀湯治療前后血小板功能指標的比較

表3 血府逐瘀湯治療前后血液流變學指標的比較

表4 兩組患者臨床事件的比較 例（%）

中醫學認為，不穩定心絞痛屬于“胸痹”、“心痛”范疇，病機為瘀血內阻、血脈不暢、胸部氣機郁滯，故當活血化瘀，通絡止痛。對于心血瘀阻證患者，首選血府逐瘀湯[7]。

血府逐瘀湯是清代醫家王清任據其“胸中血府血瘀理論”創立的代表方劑，方中以桃仁、紅花活血化瘀為君，赤芍、川芎助君行血，牛膝引血下行，生地、當歸養血活血，桔梗、枳殼、柴胡行氣，甘草調和諸藥。現代藥理研究表明，桃仁、紅花、赤芍、川芎能改善微循環，降低血粘度，解除紅細胞聚集，并能擴張冠狀動脈及外周血管而降低血壓；當歸可降低血脂，抑制冠狀動脈粥樣硬化形成；生地有強心作用；牛膝、枳殼可解痙、活血、止痛。縱觀全方，藥理作用多方面，但抗凝、擴冠、改善心肌缺血最為突出[8]。血府逐瘀湯可以影響血液中縮血管因子及擴血管因子水平，改善血管內皮的功能從而提高對不穩定心絞痛的臨床療效。將其與氯吡格雷聯用，可通過不同作用機制改善心肌血流、擴張冠脈血管、降低心肌耗氧。

本研究表明，對于攜帶CYP2C19*2等位基因的不穩定性心絞痛患者，血府逐瘀湯能顯著改善不穩定心絞痛的臨床癥狀。這可能是通過它改善血小板功能，降低血液黏稠度實現的。雖然，對于1月及12個月的臨床事件未獲得陽性結果，這可能因為本研究的樣本量偏小，今后更大樣本量的臨床觀察也許會進一步提供循證醫學依據。