鞍山地區(qū)2013年1月～2018年1月血友病診療的臨床回顧分析

閆朝奇 冷青 由國平

[摘要]目的 分析遼寧鞍山地區(qū)64例登記血友病患者的臨床特征、診斷年齡、替代治療情況。方法 回顧性分析2013年1月～2018年1月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鞍山醫(yī)院登記診療的64例鞍山籍血友病患者的臨床資料。結(jié)果 64例患者均為男性，住院可統(tǒng)計(jì)患者47例，血友病A 43例，血友病B 14例。27例（57.45%）有明確血友病家族史。初次確診中位年齡為5歲，診斷時(shí)機(jī)與首次出血程度相關(guān)（P=0.0033）。住院患者中18例（38.30%）存在不同程度關(guān)節(jié)畸形。登記患者大部分以按需治療為主要治療方式，并無嚴(yán)格預(yù)防治療者。結(jié)論 鞍山地區(qū)64例血友病患者存在確診年齡延遲及替代治療不充分的現(xiàn)象，獲得診斷時(shí)機(jī)與首次出血程度相關(guān)，關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率高。

[關(guān)鍵詞]血友病；關(guān)節(jié)損傷；替代治療

[中圖分類號] R554.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）7（c）-0158-03

[Abstract] Objective To analyze the clinical features， diagnostic age and replacement therapy pattern of patients with hemophiliain in Anshan. Methods The clinical data of 64 patients with hemophilia treated in Anshan Hospital， the First Affiliated Hospital of China Medical University from January 2013 to January 2018 were retrospective analyzed. Results All patients were male， 47 patients had been treated in hospital， 43 cases had hemophilia A and 4 cases had hemophilia B. 27 patients （57.45%） had family history of hemophilia. The median age of the first diagnosed was 5 years old. The diagnostic timing was related to the severity of the first hemorrhage （P=0.0033）. 18 cases （38.30%） of the hospitalized patients had different degree of joint deformity. Most of the registered patients were treated on demand.There was no strict preventive treatment. Conclusion There are 64 cases of hemophilia in Anshan. The diagnosis age is delayed and the replacement therapy is not enough. The timing of diagnosis is related to the degree of first bleeding， and the incidence of joint deformity is high.

[Key words] Hemophilia； Joint damage； Replacement therapy

血友病是一種凝血功能異常的相關(guān)疾患，主要發(fā)生于男性患者，包括FⅧ因子缺乏導(dǎo)致的血友病A和FIX因子缺乏導(dǎo)致的血友病B[血友病診斷與治療中國專家共識（2017年版）]。我國血友病患病率為2.73/10萬[1]，照此估計(jì)鞍山地區(qū)血友病患者估計(jì)約94例，我院的血友病患者登記率相對較高。本文對近5年鞍山地區(qū)血友病患者的診療現(xiàn)狀進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)與總結(jié)，為下一步更加規(guī)范化診療提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

對2013年1月～2018年1月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鞍山醫(yī)院已經(jīng)確診且進(jìn)行過登記的鞍山籍血友病患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共64例。

1.2研究方法

收集門診及住院患者的基本信息和臨床相關(guān)資料，包括性別、年齡、相關(guān)病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等，根據(jù)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。

診斷時(shí)機(jī)如下。①近期診斷：首次出血后≤1個(gè)月獲得診斷；②中期診斷：首次出血后>1～6個(gè)月內(nèi)獲得診斷；③遠(yuǎn)期診斷：首次出血后>6個(gè)月獲得診斷[2]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者資料

患者全部為男性，共64例，近5年住院可統(tǒng)計(jì)患者47例，農(nóng)村戶口20例，城鎮(zhèn)戶口27例，重型14例、中間型21例、輕型12例；HA 43例，HB 4例；年齡5～61歲，中位年齡23歲。47例住院患者中27例（57.45%）有家族史，11例（23.40%）無家族史，9例（19.15%）家族史不詳。

2.2住院患者診斷時(shí)機(jī)與相關(guān)因素的統(tǒng)計(jì)

住院患者首次出血年齡為出生2 h～53歲，中位年齡3歲。首次出血多為輕度出血，總共31例（65.96%），中度出血15例（31.91%），重度危機(jī)生命出血1例（2.13%）。確診年齡為4個(gè)月～53歲，中位年齡5歲。近期獲得診斷者13例（27.66%），中期獲得診斷者9例（19.15%），晚期獲得診斷者25例（53.19%）。結(jié)果提示診斷時(shí)機(jī)與首次出血程度相關(guān)（P=0.0033），與臨床分型（P=0.2296）及醫(yī)保性質(zhì)（P=0.2459）均無關(guān)（表1）。

2.3住院患者的關(guān)節(jié)損傷情況

47例住院患者中有42例（89.36%）曾發(fā)生過關(guān)節(jié)出血，18例（38.30%）存在不同程度關(guān)節(jié)畸形。結(jié)果提示關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率與臨床分型無關(guān)（P=0.2089），與獲得診斷時(shí)機(jī)無關(guān)（P=0.1313）（表2）。

2.4治療情況

基礎(chǔ)治療：17例門診患者中15例（88.24%）登記后未再次隨診不可評估，2例（11.76%）曾按需治療。47例住院患者34例（72.34%）僅在嚴(yán)重出血時(shí)治療，按需治療13例（27.66%），嚴(yán)格預(yù)防治療者0例。凝血因子劑型的應(yīng)用：64例患者中曾應(yīng)用過冷沉淀或血漿39例（60.93%），曾使用過人源性凝血因子8例（12.5%），基因重組人凝血因子24例（37.5%），其中14例（21.88%）從未應(yīng)用過人源性凝血因子或基因重組人凝血因子。因大部分患者抗拒監(jiān)測傳染病相關(guān)檢查，故輸血相關(guān)感染性疾病無法評估。

3討論

從全球范圍來看，在男性發(fā)病率血友病A為1/5000，血友病B為1/30 000，各民族發(fā)病率基本相似[3]。我中心的血友病登記患者近5年來數(shù)量雖然翻倍，但參照該數(shù)據(jù)來看，仍有較大部分患者未進(jìn)行登記。血友病的實(shí)驗(yàn)室檢查除相關(guān)凝血因子活性的測定外基因檢測也被認(rèn)為是重要的一項(xiàng)檢查。基因檢測在產(chǎn)前診斷以及抑制物的形成風(fēng)險(xiǎn)判斷方面有較大關(guān)系[4]。但由于鞍山地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展欠佳，故基因檢測尚未推廣。重型血友病患者的常見臨床癥狀是關(guān)節(jié)內(nèi)出血，發(fā)生率隨年齡的增加而增加，成年后可達(dá)60%[5]，最常受累的關(guān)節(jié)主要是踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)。反復(fù)的關(guān)節(jié)出血造成滑膜炎癥，繼而隨著組織的破壞發(fā)展為血友病性關(guān)節(jié)病，關(guān)節(jié)畸形、疼痛、功能受損。中間型血友病僅有約25%的患者發(fā)生嚴(yán)重關(guān)節(jié)出血，當(dāng)仍有相當(dāng)一部分患者關(guān)節(jié)發(fā)生病變，包括肌肉骨骼疼痛、功能障礙，常需要輔助器械及手術(shù)治療[6]。對于2歲之前使用預(yù)防性替代療法的患者，關(guān)節(jié)出血的發(fā)生率大大下降[7]。我院關(guān)節(jié)出血及畸形的發(fā)生率遠(yuǎn)高于上述文獻(xiàn)報(bào)道，與替代療法不及時(shí)有關(guān)。我院的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形與診斷時(shí)機(jī)關(guān)系不大（P=0.1313），考慮與患者人數(shù)較少有關(guān)。基因技術(shù)的發(fā)展使得凝血因子商品的獲得變得簡便且血制品相關(guān)的感染減少，但臨床面臨的問題主要是凝血因子半衰期較短，需要多次靜脈使用。現(xiàn)在國外已有相關(guān)基因工程技術(shù)所開發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，使得FVIII因子半衰期提高約1.5倍[8]，F(xiàn)IX因子的半衰期提高約3～6倍[9]。對于體內(nèi)抑制物滴度較高的血友病患者，主要通過繞過FVⅢ因子和FIX的旁路途徑激活凝血酶，目前主要有兩種替代物品：活化的凝血酶原復(fù)合物（APCC）和重組活化的FVII因子[10]。由于該地區(qū)實(shí)驗(yàn)室限制及患者經(jīng)濟(jì)條件所限，凝血因子抑制物檢測未開展，為空白項(xiàng)目。

血友病給社會和個(gè)人家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)，目前國外除了研究如何提高替代物半衰期減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外[11]，通過基因治療根治血友病也是目前研究的熱點(diǎn)。Biomarin制藥公司2015年進(jìn)行了I/II期臨床試驗(yàn)，7個(gè)重型血友斌患者通過注射大劑量（6×1013 vg/kg）載有優(yōu)化密碼子BDD-FVⅢ基因組的腺病毒相關(guān)載體，使FVⅢC水平達(dá)到40%～150%并維持了12周，相關(guān)試驗(yàn)為血友病A的根治及維持治療提供了新的方法[12]。除了與腺病毒載體相關(guān)的臨床試驗(yàn)外，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的基因治療和基因編輯技術(shù)也取得了重大進(jìn)展[13-15]。相信不久的將來，血友病治療方案將發(fā)生重大變革。

綜上所述，鞍山地區(qū)的血友病患者存在診斷不及時(shí)、診斷相關(guān)材料不全面、診斷后治療不充分、預(yù)防治療欠缺等相關(guān)問題，考慮主要與該地區(qū)經(jīng)濟(jì)欠佳、基層醫(yī)生相關(guān)知識缺乏有關(guān)，尚需多方面努力才能使血友病患者得到及時(shí)診斷治療，從而改善生活質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組，中國血友病協(xié)作組.血友病診斷與治療中國專家共識（2017年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2016，37（5）：364-370.

[2]楊瑛，鄭煒，于冬雯，等.大連市血友病患者診療及生存狀態(tài)分析[J].臨床血液學(xué)雜志，2015，28（1）：40-43.

[3]Barrowcliffe TW.Standardization of FⅧ & FⅨ assays[J].Haemophilia，2003 ，9（4）：397-402.

[4]Gouw SC，van den Berg HM，Oldenburg J，et al.F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A： systematic review and meta-analysis[J].Blood，2012，119（12）：2922-2934.

[5]Fischer K，Collins P，Bjorkman S，et al.Trends in bleeding patterns during prophylaxis for severe haemophilia：observations from a series of prospective clinical trials[J].Haemophilia，2011，17（3）：433-438.

[6]Di Minno MN，Ambrosino P，F(xiàn)ranchini M，et al.Arthropathy in patients with moderate hemophilia A：a systematic review of the literature[J].Semin Thromb Hemost，2013，39（7）：723-731.

[7]Manco-Johnson MJ，Abshire TC，Shapiro AD，et al.Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia[J].N Engl J Med，2007，357（6）：535-544.

[8]Mahlangu J，Powell JS，Ragni MV，et al.Phase 3 study of recombinant factor Ⅷ Fc fusion protein in severe hemophilia A[J].Blood，2014，123（3）：317-325.

[9]Martinowitz U，Lissitchkov T，Lubetsky A，et al.Results of aphase Ⅰ/Ⅱ open-label，safety and effi cacy trial of coagulation factor Ⅸ （recombinant），albumin fusion protein in haemophilia bpatients[J].Haemophilia，2015，21（6）：784-790.

[10]Ingerslev J，Sorensen B.Parallel use of bypassing agents in haemophilia with inhibitors：a critical review[J].Br J Haematol，2011，155（2）：256-262.

[11]Saenko EL，Pipe SW.Strategies towards a longer acting factor Ⅷ[J].Haemophilia，2006，12（Suppl 3）：42-51

[12]Spencer HT，Riley BE，Doering CB.State of the art：gene therapy of haemophilia[J].Haemophilia，2016，22（Suppl 5）：66-71.

[13]Fomin ME，Togarrati PP，Muench MO.Progress and challenges in the development of a cell-based therapy for hemophilia A[J].J Thromb Haemost，2014，12（12）：1954-1965.

[14]Guan Y，Ma Y，Li Q，et al.CRISPR/Cas9-mediated somatic correction of a novel coagulator factor Ⅸ gene mutation ameliorates hemophilia in mouse[J].EMBO Mol Med 2016，8（5）：477-488.

[15]Davidoff AM，Nathwani AC.Genetic targeting of the albumin locus to treat hemophilia[J].N Engl J Med，2016，374（13）：1288-1290.

（收稿日期：2018-03-22 本文編輯：閆 佩）