依帕司他聯合甲鈷胺片治療糖尿病周圍神經病變的效果

黃鶯鶯　李莉霞　何蘇

[摘要] 目的 分析糖尿病周圍神經病變（DPN）患者應用依帕司他聯合甲鈷胺片治療的效果。 方法 將四川省南充市第二人民醫院2016年6月～2017年6月收治的94例DPN患者作為研究對象，按照隨機數字表法，將患者隨機分為對照組與聯合組，每組各47例。對照組給予甲鈷胺片治療，0.5～1.0 mg/次，3次/d；聯合組在對照組治療基礎上應用依帕司他進行治療，50 mg/次，3次/d。兩組患者均治療8周。比較兩組臨床療效、治療前后白細胞介素-1β（IL-1β）和基質金屬蛋白酶9（MMP-9）含量變化及不良反應的發生情況。 結果 聯合組治療總有效率為91.49%，較對照組的72.34%顯著升高（P < 0.05）。兩組治療后神經傳導速度較治療前均顯著升高，且聯合組較對照組顯著升高（均P < 0.05）。兩組患者治療后IL-1β與MMP-9水平較治療前均顯著降低，且聯合組IL-1β與MMP-9水平較對照組均顯著降低（均P < 0.01）。兩組患者不良反應發生率的比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 DPN患者應用依帕司他可取得良好的治療效果，且可有效調節IL-1β與MMP-9表達，可明顯降低血清炎性介質的水平，有效減緩病情進展程度，可增強臨床效果，因此具有良好的臨床應用價值。

[關鍵詞] 糖尿病周圍神經病變；依帕司他；白細胞介素-1β；基質金屬蛋白酶9

[中圖分類號] R969.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（b）-0063-04

Efficacy of Epalrestat combined with Mecobalamin Tablets in the treatment of diabetic peripheral neuropathy

HUANG Yingying1 LI Lixia1 HE Su1 LONG Shiyu2

1.Department of Neurology， Nanchong Second People′s Hospital， Nanchong Mental Health Center of Sichuan Province， Sichuan Province， Nanchong 637000， China； 2.Department of Neurology， Nanchong Fifth People′s Hospital， Sichuan Province， Nanchong 637000， China

[Abstract] Objective To analyze the efficacy of Epalrestat combined with Mecobalamin Tablets on patients with diabetic peripheral neuropathy （DPN）. Methods Ninety-four patients with DPN treated in Nanchong Second People′s Hospital of SichuanProvince from June 2016 to June 2017 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into the control group and the combined group， with 47 cases in each group. The control group was treated with Mecobalamin Tablets， 0.5-1.0 mg/time and 3 times/d， and the combined group was treated with Epalrestat on the basis of the control group， 50 mg/time， and 3 times/d. The two groups were treated for 8 weeks. The clinical efficacy， the changes of interleukin-1β （IL-1β） and matrix metalloproteinase 9 （MMP-9） levels before and after treatment and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of the combined group was 91.49%， which was significantly higher than that of the control group （72.34%） （P < 0.05）. After treatment， nerve conduction velocity in the two groups increased significantly in comparison of those before treatment， and the level in the combined group was significantly higher than that in the control group （P < 0.05）. The levels of IL-1β and MMP-9 in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the levels of IL-1β and MMP-9 in the combined group were significantly lower than those in the control group （all P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The application of Epalrestat in patients with DPN has good therapeutic effect， which can effectively regulate the expression of IL-1β and MMP-9. And it can obviously reduce the level of serum inflammatory mediators， effectively slow down the rogression of the disease， and can enhance the clinical effect， so it has better clinical value.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy； Epalrestat； Interleukin-1β； Matrix etalloproteinase-9

近年來，我國糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的發病率逐年升高，并且發病群體呈現年輕化趨勢。目前，對DPN患者的治療仍采取藥物控制血糖的方法，并且臨床已有諸多治療此類患者的藥物，其種類多而雜。雖然藥物治療在控制DPN患者血糖水平上具有重要作用，但控制炎性因子等表達水平的效果仍有待提高。據報道[1-3]，在DPN發生和發展過程中，白細胞介素-1β（IL-1β）與基質金屬蛋白酶9（MMP-9）水平明顯升高，同時二者可促進DPN的病情進展。本研究將探討DPN患者應用依帕司他聯合甲鈷胺片治療的效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將四川省南充市第二人民醫院（以下簡稱“我院”）2016年6月～2017年6月收治的94例DPN患者作為研究對象，按照隨機數字表法，將患者隨機分為對照組和聯合組，每組各47例。兩組患者性別、年齡及體重指數（BMI）等一般資料的比較，差異無統計學意義（均P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究已通過我院醫學倫理委員會批準，且患者均自愿簽署知情同意書。

納入標準：符合DPN的相關診斷標準[4]，通過臨床神經傳導速度檢測后確診為DPN。排除標準：①既往行依帕司他等常規治療者；②伴有藥物過敏史；③伴有藥物濫用史；④伴有心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能異常；⑤伴有泌尿系統疾病、血液系統疾病；⑥伴有惡性高血壓、惡性腫瘤，病情危急者；⑦伴有精神性疾病等病史。

1.2 治療方法

兩組患者均給予飲食控制、糖尿病健康教育、合理作息、降血糖、血脂調節及控制血壓等常規治療。在此基礎上，對照組給予甲鈷胺片（生產廠家：華北制藥股份有限公司，國藥準字H20031126，規格：0.5 mg×10片×2板，批號：20170923）進行口服治療，根據患者病情程度和年齡等適當調整劑量，通常為0.5～1.0 mg/次，3次/d；聯合組在對照組治療基礎上應用依帕司他（生產廠家：揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司，國藥準字H20040012，產品規格：50 mg×10 s，批號：201 71215）進行治療，餐前30 min口服，50 mg/次，3次/d。兩組患者均治療8周，治療結束后進行療效評價。

1.3 觀察指標與療效評價標準

1.3.1 觀察指標 分別檢測兩組患者治療前、治療后8周IL-1β與MMP-9水平的變化情況。禁食12 h，取患者空腹靜脈血3 mL，將血標本置于無菌離心管中，于室溫下靜置1 h，用高速離心機3500 r/min離心10 min，分離血清，將其置于-70℃環境下進行保存待測。采用ELISA試劑盒（購自北京百奧森泰生物技術有限公司）對IL-1β與MMP-9的水平進行檢測，嚴格按照試劑盒說明書指示完成檢測操作。

分別在兩組治療前和治療后8周，對其采取神經電生理檢查，通過神經肌電圖儀（英國Oxford MEC-Muhisymc-LCD 1770MX）對患者雙側上肢尺神經和正中神經及下肢腓淺神經的運動神經傳導速度與感覺神經傳導速度進行檢測。記錄兩組患者在治療期間惡心、嘔吐、發熱、頭痛、過敏、腹瀉等不良反應的發生情況。

1.3.2 療效評價 顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，實驗室常規檢查未見異常，神經傳導速度恢復正常水平或增加≥5 m/s；有效：臨床癥狀及體征有所改善，實驗室常規檢查基本正常，神經傳導速度增加<5 m/s，發病次數有所減少，疼痛、麻木等程度有所改善；無效：臨床癥狀及體征未見緩解，甚至加重、惡化[5]。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件對所得數據進行分析，其中計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用百分率表示，組件比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較

聯合組治療總有效率（91.49%），較對照組（72.34%）顯著升高，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后神經傳導速度的比較

兩組患者治療前腓淺神經、尺神經、正中神經、運動神經傳導速度和感覺神經傳導速度的比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；兩組治療后神經傳導速度較治療前均顯著升高，且聯合組較對照組顯著升高，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后IL-1β、MMP-9水平的比較

兩組治療前IL-1β、MMP-9水平的比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；兩組治療后IL-1β、MMP-9水平較本組治療前均顯著降低，且聯合組IL-1β、MMP-9水平較對照組均顯著降低，差異有高度統計學意義（均P < 0.01）。見表4。

2.4 兩組不良反應發生率的比較

聯合組出現惡心2例，發熱3例，頭痛1例，不良反應發生率為12.77%；對照組出現惡心1例，發熱2例，不良反應發生率為6.38%。兩組不良反應發生率的比較，差異無統計學意義（χ2 = 0.49，P = 0.48）。

3 討論

DPN是糖尿病常見且較為復雜的一種慢性并發癥，既往對該病的發病機制主要認為與缺血缺氧、血管病變、代謝異常、氧化應激及神經營養因子等因素密切相關，但常規治療方法臨床效果欠佳[6-7]。糖尿病患者的單發神經病變往往因毛細血管和小動脈等處于神經的營養血管病變而引起，由于末梢多發神經病變與代謝機制顯著相關，而DPN主要因多元醇旁路激活而引起[8-9]。DPN發生和發展期間可使得血管內皮細胞受損，增強血小板的聚集力，使得血液的凝固性增強，從而引起動脈硬化、微血栓的形成和管腔狹窄。炎性反應貫穿于DPN發生和發展的整個過程，并且與患者病情進展及預后效果存在密切聯系。另有研究指出，因DPN患者血糖、血脂水平明顯上升，可促使炎性因子如IL-1β等釋放，使得醛糖還原酶活性增強，進而可引起一系列并發癥，如血管內皮功能障礙和神經細胞功能障礙等，并且可導致患者炎性反應加重[10]。所以，在有效控制DPN患者血糖、血脂水平的基礎上，應降低炎性因子的水平，及時控制炎性反應，則對改善患者病情，減緩病情的進展程度，提高預后效果具有重要的作用。

依帕司他作為近年來常用的醛糖還原酶抑制劑之一，在治療DPN及其相關并發癥上具有重要的作用，可有效改善患者的治療效果，增強患者的臨床療效。研究報道[11]，依帕司他能夠可逆地阻滯多元醇代謝過程中由葡萄糖轉化為山梨醇的醛糖還原酶，可阻滯多元醇代謝途徑的激活，抑制神經組織細胞中山梨醇的集聚，使得果糖與山梨醇的生成量明顯減少，而起到治療DPN的作用，并且該種醛糖還原酶與DPN的發病機制存在密切聯系。其次，依帕司他可有效阻滯高糖誘導的蛋白激酶C的激活，阻滯蛋白激酶信號通路，促使內皮一氧化氮的生成量明顯增多，阻滯高糖誘導的細胞外基質如Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白及內皮黏附因子等表達，進而可起到改善神經傳導、保護腎臟的作用[12]。此外，依帕司他可促使神經前纖維密度與髓鞘厚度提高，可調節血流狀況，改善肌醇水平[13]，可進一步改善血管內皮細胞與神經功能的損傷，發揮阻滯炎性因子釋放的作用[14]。

IL-1β是IL-1家族的重要成員之一，亦是主要細胞因子之一，被認為是一種較早出現于炎性反應過程的重要因子，其在體內的免疫反應中扮演著重要角色。IL-1β主要存在于血循環中，是活化的單核巨噬細胞形成，可與其他細胞因子發揮協同作用，誘導B細胞活化。IL-1β作為刺激免疫反應與炎性反應的關鍵介質之一，在白細胞的不同階段如激活、趨化、附壁和滲出等均能起到顯著的作用，并通過誘導內皮細胞與白細胞黏附而促進炎性反應，其參與早期糖尿病的發生，且在糖尿病發生和發展的病理過程中發揮顯著的作用[15]。研究報道指出[16]，MMP-9表達水平升高可引起潰瘍傷口創面難以形成瘢痕組織，并且因其降解作用使得已形成的瘢痕創面組織難以愈合，導致傷口治愈較為困難。研究認為[17]，炎性因子的表達水平與DPN患者病情進展與預后效果存在密切聯系，可直接用于評估患者神經功能及血管損傷。炎癥機制是DPN發生和發展過程的重要因素，其中炎性介質在DPN患者體內往往處于異常水平，而炎性介質在細胞外基質代謝、血流動力學、細胞增殖及細胞肥大等方面具有重要的作用[18-20]。本研究結果顯示，兩組患者治療后IL-1β與MMP-9水平較治療前均顯著降低，且聯合組IL-1β與MMP-9水平較對照組均顯著降低。結果提示，DPN患者應用依帕司他可有效調節IL-1β與MMP-9表達，可明顯降低血清炎性介質的水平，阻滯炎性因子的釋放，控制炎性反應，有助于增強局部組織的修復作用。

DPN是因不同因素共同參與而引起的綜合性病變，從這點上看，單一治療方案往往難以有效提高臨床療效，臨床往往采用聯合治療的方案。本研究發現，兩組治療后神經傳導速度較治療前均顯著升高，且聯合組較對照組顯著升高。結果提示，依帕司他用于DPN患者可有效提高其神經傳導速度，有助于改善患者臨床癥狀及體征，獲得良好的臨床療效。并且，聯合組治療總有效率為91.49%，較對照組的72.34%顯著升高。分析其原因，可能因DPN患者應用依帕司他治療后不僅能夠有效控制血糖、血脂水平，亦能夠有效阻滯炎性因子的釋放，有效調節IL-1β與MMP-9表達，因此能夠有效減緩病情進展，取得良好的治療效果。此外，兩組患者不良反應發生率的比較，并無明顯差異。結果顯示，DPN患者應用依帕司他并不會加重不良反應的發生，提示依帕司他具有良好的安全性。

綜上所述，DPN患者應用依帕司他可取得良好的治療效果，且可有效調節IL-1β與MMP-9表達，可明顯降低血清炎性介質的水平，有效減緩病情進展程度，可增強臨床療效，具有良好的臨床應用價值。

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（收稿日期：2018-03-25 本文編輯：金 虹）