糖尿病腎病患者血清游離脂肪酸與尿微量白蛋白和腎小球濾過率的關系

萬倩 陳魯藝 應龔 張曉飛 楊軼宗 李智

糖尿病腎病是由糖尿病引起腎功能減退甚至衰竭，是最終致殘、致死的嚴重并發癥之一[1]。在我國，糖尿病腎病占終末期腎病的20%～40%[2-3]。近年來，臨床上關于游離脂肪酸（FFA）參與糖尿病的發生和發展的報道很多，但FFA與24h尿微量白蛋白（24h-MAU）和腎小球濾過率（eGFR）在糖尿病腎病中的相關性研究甚少。筆者通過測定糖尿病腎病患者血清中的FFA與eGFR、24h-MAU水平，探討3者間的相關性。

1 對象和方法

1.1 對象 選取我院2016年6月至2017年5月診治的糖尿病患者128例。符合1999年 WHO制定的糖尿病診斷標準：糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L或空腹血糖水平≥7.0mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中2h血糖水平≥11.1mmol/L。為了排除其他因素對本研究的干擾，排除以下情況造成的高血糖：高血壓、各種嚴重感染、急性代謝紊亂、非糖尿病性腎臟疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤。根據有無腎病分為糖尿病非腎病組和糖尿病腎病組，各64例。糖尿病非腎病組：單純的糖尿病無腎病等其他并發癥；糖尿病腎病組：尿白蛋白排出率（UAE）在6個月內連續2次＞20μg/min（或＞30mg/24h），甚至顯性蛋白尿（＞0.5g/24h）或有腎病綜合征的臨床特點；眼底檢查可發現微血管瘤。選取同期我院健康體檢者66例作為健康對照組，均無糖尿病、高血壓及其他心腦血管病史，隨機血糖、OGTT試驗結果均正常。3組間年齡、性別、體重指數（BMI）、腰臀比（WHR）差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組間一般資料的比較

1.2 方法 入院時測量受試者身高、體重、WHR，禁食12h后，于次日清晨抽取空腹靜脈血3~5ml，由瑞士羅氏公司生產的Cobas INTEGRA 800全自動生化分析儀用比色法和透射比濁法檢測FFA、血糖（GLU）、TG、TC、HDL、LDL、尿素（UREA）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）；由瑞士羅氏公司生產的Cobas MIRA plus全自動生化分析儀用免疫比濁法測定24h-MAU。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件，正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman等級相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組間各項指標的比較 糖尿病腎病組和糖尿病非腎病組中 FFA、24h-MAU、eGFR、GLU、TG、TC、HDL、LDL與健康對照組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。其中與健康對照組和糖尿病非腎病組比較，糖尿病腎病組UREA、Cr、UA水平均明顯升高（均P＜0.05），見表2。

表2 3組間各項指標的比較

2.2 3組FFA與其他指標的相關性分析 糖尿病腎病組FFA與其他指標相關性顯著高于糖尿病非腎病組和健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。糖 尿病 腎 病 組 FFA 與 GLU、TC、TG、LDL、UREA、Cr、UA、24h-MAU 呈正相關；FFA 與 HDL、GFR 呈負相關，其中24h-MAU、eGFR的相關性最為密切，見表3。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管并發癥之一[3]，其發病機制有很多，包括血流動力學的異常、脂代謝紊亂和高血糖毒性、遺傳基因作用等[4]。

本研究發現，FFA與TG、TC、LDL等均呈正相關，與HDL呈負相關。FFA作為中性脂肪分解的非酯化脂肪酸，在脂肪代謝中起重要的樞紐作用。糖代謝中FFA促進肝糖異生，減少肝內糖酵解，抑制外周葡萄糖的氧化和攝取，使得GLU進一步升高。糖尿病腎病血液黏稠度升高，過多的氧化LDL和糖基化LDL聚集在腎小球系膜上，促進腎小球硬化，可導致微血管灌流不足及組織細胞缺氧，從而損傷機體內皮細胞，出現蛋白尿[5]。

表3 3組FFA與其他指標的相關性分析

腎小球血管內皮生長因子（VEGF）和一氧化氮（NO）耦聯被稱為VEGF-NO軸，其對維持腎小球血管內皮細胞功能起重要作用，解耦聯可能參與糖尿病腎病的發生、發展。當血脂紊亂時，升高的FFA水平可誘導氧化應激反應[6]，氧化應激是導致糖尿病腎臟VEGFNO軸解耦聯的重要原因[7]。其次升高的FFA參與胰島素抵抗（IR）的同時，體內炎性介質加速內皮功能障礙，導致尿微量白蛋白增加[8-9]。Schneider等[10]曾報道，糖尿病患者血液中FFA可引起凝血纖溶系統改變，與胰島素一起誘導產生纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1），升高的PAI-1導致細胞外基質降解減少，并且加重纖維蛋白原降解，使血管基膜增厚，腎血管硬化和腎小球濾過率下降。

eGFR是早期檢測腎功能是否減退，在慢性腎病患者中估計功能性腎單位損失程度的一個重要指標，本研究發現eGFR隨著24h-MAU排出量的上升而下降，eGFR下降可能在尿蛋白出現之后或者同期出現[11]。24h-MAU反映腎小球基底膜的損傷程度，其升高提示早期腎小球有病變[12]，但它不能反映腎功能損傷程度，而糖尿病腎病的發生發展中eGFR的下降幅度可直接反映腎小球損傷的程度，所以說兩個指標在一起才能更好地診斷腎臟損傷的嚴重程度[13]。近年來又發現足細胞凋亡是糖尿病患者的早期特征[2]，FFA在體內大量堆積，誘導體內分泌炎癥因子，炎癥因子進一步損傷足細胞，肥大的足細胞和足突增寬使得腎小球濾過屏障通透性增大出現蛋白尿，這種蛋白尿又加重足細胞的破壞，從而腎小球毛細血管腔狹窄甚至閉塞，有效濾過面積減小。即eGFR下降的原因就是腎功能單位的組成細胞，即腎臟固有功能細胞被損傷，損害后的功能下降。

糖尿病患者早期腎臟的損害是個隱匿的過程，無特異性的臨床癥狀，實驗室檢查常表現為尿蛋白陰性與腎臟功能正常。一旦臨床上出現癥狀時，FFA、24h-MAU、eGFR值的變化較UREA、Cr、UA值的變化明顯，故早期檢測FFA、24h-MAU、eGFR對今后預防糖尿病腎病的發生和延緩病情都有非常重要的意義[14]。