阿司匹林抵抗與腦梗死嚴重程度及腦梗死面積大小的關系分析

徐從英 沈宇斐 王琰萍 張曉玲 翟麗萍 官俏兵

阿司匹林作為抗血小板聚集藥物廣泛應用于心腦血管疾病的預防和治療，但有少數患者在服用過程中可發生腦缺血事件及其它血管事件，這種現象被學者稱為阿司匹林抵抗（AR）或阿司匹林無效。國內對腦梗死二級預防中AR的研究主要集中在影響AR的因素以及AR與血管事件的關系等方面，關于AR與腦梗死嚴重程度及梗死面積的關系鮮有研究。本研究探討發生AR的危險因素以及AR與腦梗死嚴重程度、梗死面積大小的關系，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2014年1月至2016年12月在嘉興市第二醫院神經內科入院治療且診斷明確的急性腦梗死患者 150 例，男 79 例，女 71 例，年齡 61～81（64.0±10.0）歲。納入標準：（1）本次腦梗死前至少每天服用阿司匹林（拜耳公司，國藥準字 J20130078）100mg1 周；（2）首次發生的腦梗死；（3）本次發病后當天頭顱CT檢查無出血或低密度影像，發病時間≤3d；（4）PLT 100～450×109/L，Hb≥90 g/L。排除標準：（1）短暫性腦缺血發作；（2）既往有腦梗死病史；（3）有服用阿司匹林禁忌證（阿司匹林過敏、哮喘、痛風、血友病或血小板減少癥、潰瘍病活動期；（4）既往使用其他抗血小板聚集藥物或抗凝藥物；（5）近期有活動性出血史（胃腸道、泌尿道等），或伴惡性腫瘤、血液病、膠原病及嚴重心、肝、肺、腎疾病；（6）后循環梗死；（7）心源性栓塞者。本研究經醫院倫理委員會批準，充分告知患者或家屬并征得同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者入院后的臨床和影像學檢查資料，包括年齡、性別、有無冠心病、糖尿病、高脂血癥、高血壓病、吸煙（≥10支／d，持續 6個月以上）、飲酒（酒精攝入量＞210g／周，持續6個月以上）情況。入院次日血常規、血凝指標及生化指標。入院后1周內頸動脈及椎動脈血管彩超檢查結果。顱內外動脈是否狹窄依照北京協和醫院經顱多普勒研究室制定的標準[1]判定，只要顱內至少1條動脈符合狹窄標準（大腦中動脈狹窄：50%～69%的狹窄，Vs 140～180cm/s,頻窗填充低調雜音；70%～95%的狹窄，Vs 180~300cm/s,低調高強度雜音；＞95%的狹窄，Vs＞300cm/s,或上界不清，高強度雜音。椎基底動脈狹窄：Vs＞100cm/s，頻譜紊亂）即定義為該患者存在顱內動脈狹窄；顱外動脈狹窄標準為一側或雙側頸總動脈或頸內動脈狹窄＞50%即定義為存在顱外動脈狹窄。

1.2.2 AR的判定標準 入院后12h內檢測血小板抑制率。在服用阿司匹林情況下，1μmol/L花生四烯酸誘導的血小板聚集率≥50%，即抑制率＜50%，判定為AR[2]；反之，則認為是阿司匹林敏感（AS）。

1.2.3 腦梗死嚴重程度評定 腦梗死的嚴重程度根據美國國立衛生研究院腦梗死量表（NIHSS）評分來定義，NIHSS評分≥16分定義為重度腦梗死，＜16分的定義為輕度腦梗死[3]。

1.2.4 腦梗死面積的判定 入院后48h內行MRI檢查。采用Philips Achieva Tx 1.5T，掃描基線與前后聯合平行。掃描序列為：T1WI、T2WI、TSE-FLAIR、DWI。彌散加權成像的AlBerta腦梗死早期 CT評分（AlBerta stroke program early CT score on diffusion weighted imaging，DWI-ASPECTS）是基于彌散圖像上大腦中動脈供血區2個層面上的10個區域：（1）核團層面（即丘腦和紋狀體平面）：劃分為前部皮質（M1）、島葉外側的皮質（M2）、島葉外側的后部皮質（M3）、島葉、豆狀核、尾狀核和內囊后肢7個區域。（2）核團以上層面（在核團水平上方2 cm）：占3個區，分別記為 M4、M5和 M6，為 M1、M2和M3相對應的上部。總分10分，每累及1個區域減去1分。由2位高年資放射科醫師在計算機DWI圖像上獨立進行APSECTS評分。對于不一致的結果，由2位醫師討論后決定。DWI-ASPECTS評分≤7分定義為大面積梗死，＞7分的定義為小面積梗死。

1.3 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析AR的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 150例腦梗死患者中AR患者 39例（26.0%），AS者111例（74.0%），兩組患者一般資料的比較見表1。

由表1可見，AR組糖尿病患者比例高于AS組，LDL-C水平高于AS組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。

2.2 影響AR的多因素logistic回歸分析 見表2。

由表2可見，AR作為因變量，性別、年齡、高血壓、糖尿病、TC、TG、LDL-C、HDL-C 等作為自變量做多元logistic逐步回歸分析，結果顯示：糖尿病、高LDL-C均為AR的影響因素。

2.3 AR與腦梗死嚴重程度及腦梗死面積的關系 AR組 NIHSS評分（11.54±4.48）分，高于 AS組的（10.07±4.25）分,差異有統計學意義（t=2.03，P＜0.05）。AR 組DWI-ASPECTS評分（7.86±1.31）分，低于 AS組的（8.45±1.55）分，差異有統計學意義（t=2.34，P＜0.05）。

3 討論

阿司匹林通過使血小板環氧化酶（cyclooxygen-ase，COX）乙酰化抑制血栓素A2（TXA2）的產生而達到其抗血小板聚集的作用，從而減少血栓的形成或縮減栓子的大小和降低栓塞的程度，最終達到減少缺血性腦梗死面積的目的。阿司匹林不但用于缺血性腦血管病的一級和二級預防[4-5]，也用于動脈粥樣硬化性心血管病的一級和二級預防。文獻報道阿司匹林可使缺血性腦梗死事件減少1/3，使嚴重血管事件的聯合終點發生率降低26%[6]。盡管如此，臨床上仍存在AR，據文獻報道人群中AR的發生率可高達6.2%～70%[7-8]。本組資料中AR的發生率為26%，與文獻報道相符，同時本研究還發現糖尿病、高LDL-C血癥為AR的獨立危險因素。糖尿病患者由于高糖導致的血小板膜蛋白的糖基化能競爭性抑制阿司匹林對膜蛋白的乙酰化，從而削弱了阿司匹林抑制血小板聚集的作用。Sztriha等[9]研究認為高血脂患者血小板處于過度活化狀態，活化后的血小板黏附于內皮細胞，并與中性粒細胞和單核細胞連接，激活中性粒細胞，釋放血管活性物質，啟動血栓形成過程，同時血小板活化后加速炎癥反應等，所有這些因素使得阿司匹林不易奏效。AR的原因可能為幾方面：（1）在人體內，有COX-1和COX-2兩種異構體，Weng等[10]通過薈萃分析指出 COX-1、COX-2、ITGA2B、ITG A2 基因的多態性與AR相關，這種多態性可導致COX-1蛋白結構或者構象改變，從而產生AR；（2）與血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa及其他受體基因多態性有關：血小板膜糖蛋白Ⅰa基因多態性可通過改變血小板膜膠原受體表達或活性，增加該受體的密度可使血小板對膠原的黏附功能增加，導致阿司匹林療效降低；（3）藥物間的相互作用：非甾體類抗炎藥（NSAID）與阿司匹林聯用可競爭性抑制阿司匹林抑制血小板聚集的能力，因此削弱阿司匹林對心腦血管的保護作用；（4）氧化應激：氧化應激可能通過不被阿司匹林阻斷的途徑導致TXA2合成，花生四烯酸通過非酶催化的脂質氧化途徑，產生一系列PGF2樣復合物，促進血管收縮和血小板聚集；（5）其他原因包括兒茶酚胺水平增加[11]，以及高脂血癥患者對阿司匹林反應性差等，機制不詳。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 影響AR的多因素logistic回歸分析

血小板在血栓形成過程中起著重要作用，抗血小板聚集治療能夠減少血小板聚集，減少微血栓形成和減少血管收縮，從而減少組織的損傷，提高局部血流，繼而減少血栓形成的面積和血栓形成的頻率；而AR患者可能得不到同樣的治療效果，由于沒有充分的抗血小板聚集，容易形成大的血栓，阻塞大的血管，從而形成大面積腦梗死[12]。阿司匹林減少腦梗死患者嚴重程度主要原因有：（1）阿司匹林可清除谷氨酸鹽代謝的興奮性毒性[13]，另外，阿司匹林的代謝產物水楊酸鹽還可清除氧自由基[14]。而AR患者，這些抗炎作用和神經保護作用可能失效；（2）大面積的梗死可能觸發血栓前期的炎癥反應，從而導致更加嚴重的AR產生。AR到底是嚴重腦梗死的原因還是結果，目前仍不明確。

AR和腦梗死嚴重程度的關系在不同研究有不同的結論，Schwammenthal等[12]發現，腦梗死嚴重程度與入院時NIHSS評分高度相關；Mi等[15]通過回歸分析研究發現，在大面積的梗死患者中，AR和缺血性腦梗死的嚴重程度相關性強。而Englyst等[16]卻發現AR與mRS評分相關而不是與疾病嚴重程度（NIHSS評分）相關，其結果可能是因為其納入對象中只有一部分患者曾經口服過阿司匹林，另外與其在入院后72h之內而不是入院當時就判斷疾病嚴重程度有關。Zheng等[17]研究發現，AR與通過ASPECTS評分評估的梗死面積的大小密切相關，同AS患者相比較，AR患者ASPECTS評分更低，AR患者較AS患者更容易形成嚴重的腦梗死。本研究也發現AR組患者較AS組患者容易形成嚴重的腦梗死，也更容易形成大面積的腦梗死。

ASPECTS是評估大腦中動脈區早期缺血性變化的半定量評分系統，同功能磁共振評估腦動脈供血區缺血性變化相比較，ASPECTS評分簡潔方便，省時省力，基層醫院也能應用。與CT比較，DWI在檢測早期腦缺血性改變方面具有更高的敏感度和觀察者間的一致性。有研究報道DWI-ASPECTS分值與DWI上病灶面積具有較好的一致性[18]，盡管DWI-ASPECTS不能完全替代梗死面積的測量，但卻能提供一些半定量估計。本研究的新意在于采用DWI-ASPECTS來評估患者患病情況及其預后。本研究不足之處在于選擇的患者病例數偏少，病灶均分布在大腦中動脈區，后循環梗死的患者未納入研究，存在一定的選擇性偏倚，今后可能可以通過增加樣本量和改進評估方法來減少誤差。

綜上所述，本研究發現，AR患者較AS患者更容易形成嚴重的大面積的腦梗死，因此，新發腦梗死在制定抗血小板治療方案之前應檢測是否存在AR，從而更好地指導臨床治療。