重組人血管內皮抑素聯合化療治療老年轉移性膀胱癌的療效及對血清基質金屬蛋白酶2和血管內皮生長因子水平的影響

鄭 瑋 董海鷹 祁小龍

(浙江省人民醫院 杭州醫學院附屬人民醫院泌尿外科，浙江 杭州 310014)

膀胱癌是指發生在膀胱黏膜上的一種惡性腫瘤，屬常見的一種泌尿系統腫瘤。臨床調查顯示，膀胱癌具有易轉移、易復發等特點〔1〕。目前，手術仍為膀胱癌治療的首選方法，明顯延長生存期〔2〕。但對轉移性膀胱癌患者，單純采用手術治療無法根治疾病。化療成為轉移性膀胱癌主要手段，能夠達到縮小腫瘤瘤體、殺滅轉移細胞的目的〔3〕。但單純采用化療方案治療效果并不十分理想〔4〕。因此，尋找一種有效的治療老年轉移性膀胱癌方法尤為重要。重組人血管內皮抑素具有抑制血管生成的作用，而基質金屬蛋白酶(MMP)-2具有分解細胞外基質的作用，可促進腫瘤細胞的播散。研究顯示，MMP-2和血管內皮生長因子(VEGF)與腫瘤發生、發展密切相關〔5〕。本研究探討重組人血管內皮抑素聯合化療方案對老年轉移性膀胱癌的療效及血清MMP-2和VEGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇浙江省人民醫院于2012年3月至2015年3月收治的老年轉移性膀胱癌患者60例。納入標準：①經細胞學或病理學證實為轉移性膀胱癌，且患者年齡>65歲；②未行全身化療或免疫治療；③患者Karnofsky體力狀態評分≥70分，且患者預計生存期超過3個月；④與患者家屬簽訂知情同意書。排除標準：①合并肝癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤者；②合并肝腎功能、心肺功能嚴重異常者；③化療禁忌者；④精神疾病者。根據隨機數字表法隨機分為對照組30例與觀察組30例。對照組男16例，女14例；年齡67～78〔平均(73.24±4.56)〕歲；其中淋巴結轉移14例，肺轉移12例，肝轉移4例。觀察組男18例，女12例；年齡66～79〔平均(72.85±4.21)〕歲；其中淋巴結轉移16例，肺轉移11例，肝轉移3例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組：給予化療方案治療，具體方法如下：吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1，8；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，d1～3；3 w為1個療程。觀察組：在對照組基礎上結合重組人血管內皮抑素30 mg/d，持續泵入，d1～7。兩組化療2個療程評價療效。

1.3近期療效評價 依據世界衛生組織(WHO)實體瘤客觀療效評價標準，評價包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，CR+PR=有效。

1.4觀察指標 ①觀察兩組化療前后生活質量改善情況，采用QLQ-30問卷調查量表評價，其中功能型維度主要包括社會支持、角色轉變、認知水平、情緒化及軀體化，評分總分100分，評分越低，生活質量越差；癥狀型維度主要包括疼痛、疲倦及惡心嘔吐，評分總分100分，評分越低，生活質量越差；單項評分主要包括便秘、腹瀉、食欲減退、氣促及失眠，評分總分100分，評分越低，生活質量越差。②觀察兩組化療前后血清MMP-2和VEGF水平變化，分別于化療前后抽取3 ml外周靜脈血，分離血清，離心時間10 min，置于-20℃下保存待測。③觀察兩組不良反應。

1.5統計學方法 采用SPSS19.0軟件行χ2及t檢驗。

2 結 果

2.1兩組近期療效比較 觀察組近期總有效率(76.67%，CR 5例，PR 18例，SD 3例，PD 4例)明顯高于對照組(53.33%，CR 3例，PR 13例，SD 8例，PD 6例，χ2=3.990,P<0.05)。

2.2兩組化療前后生活質量比較 兩組化療前功能型維度評分、癥狀型維度評分和單項評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組化療后社會支持、角色轉變、情緒化、軀體化、疼痛、氣促和失眠評分較化療前顯著降低(P<0.05)，而化療后認知水平、疲倦、惡心嘔吐、便秘、腹瀉和食欲減退評分較化療前顯著增加(P<0.05)；觀察組化療后功能型維度評分、癥狀型維度評分和單項評分均明顯低于對照組(P<0.05)。見表1～表3。

表1 兩組化療前后生活質量功能型維度評分比較分)

與本組化療前比較：1)P<0.05；與對照組化療后比較：2)P<0.05，下表同

表2 兩組化療前后生活質量單項評分比較分)

表3 兩組化療前后生活質量癥狀型維度評分比較分)

2.3兩組化療前后血清MMP-2和VEGF水平比較 兩組化療前血清MMP-2和VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組化療后血清MMP-2和VEGF水平較化療前顯著降低(P<0.05)；觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組化療前后血清MMP-2和VEGF水平比較

2.4兩組不良反應比較 治療后不良反應主要為骨髓抑制，經重組人粒細胞集落刺激因子及白細胞介素-11對癥治療后均恢復正常，胃腸道反應、乏力均為Ⅰ度，無肝腎功能損害。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應比較(n，n=30)

3 討 論

膀胱癌是常見的一種泌尿系統惡性腫瘤，其發病率呈不斷上升趨勢，發病率呈低齡化，30%左右發現后已屬晚期，且1/2患者最終出現遠處轉移，患者5年生存率較低〔6，7〕。在我國膀胱癌發病率和病死率均為泌尿外科疾病中首位。目前，臨床上對于轉移性膀胱癌的治療仍為臨床上較為棘手的問題，而化療是其主要手段〔8，9〕。

吉西他濱屬新的一類細胞毒性化學物質，能夠通過體內脫氧胞苷激酶的催化轉變為具有生物活性的磷酸鹽并鑲嵌入S期細胞DNA序列中，從而誘導細胞的凋亡及干擾細胞的增殖，具有無交叉耐藥、高效且低毒等特點〔10，11〕。順鉑是一種細胞周期非特異性藥物，主要與相鄰的鳥嘌呤或者腺嘌呤、胞嘧啶結合，從而抑制DNA復制和轉錄，是治療膀胱癌的傳統化療藥物。近年來抗血管生成的分子靶向藥物的研究使晚期腫瘤患者治療有了新的選擇〔12〕。重組人血管內皮抑素是一種新型的我國自主研發的多靶點血管內皮抑制劑，能夠特異性地抑制新生血管內皮細胞遷移，選擇性作用于微血管內皮細胞，且可通過調節腫瘤細胞VEGF表達等多個途徑控制腫瘤新生血管生成，發揮抗遷徙、抗增殖及促凋亡，從而發揮抑制腫瘤生長作用〔13，14〕。重組人血管內皮抑素聯合藥物作用機制主要包括以下幾方面：①能夠使新生血管有序化，從而有利于化療藥物進入腫瘤細胞；②能夠影響腫瘤的營養供應，從而抑制腫瘤及其微小轉移灶的生成，降低腫瘤轉移和復發；③能夠誘導內皮細胞凋亡。本研究結果表明，重組人血管內皮抑素聯合化療方案可提高療效及改善患者生活質量。

MMP-2在惡性腫瘤發生、發展中主要通過降解細胞外基質中的膠原蛋白促進腫瘤細胞浸潤和轉移的發生，還能夠通過抑制腫瘤新生血管形成發揮抑制腫瘤作用〔15〕。VEGF是一種促進血管內皮細胞形成的關鍵因子，與多種惡性腫瘤發展過程中的血管形成密切相關，具有促進腫瘤進展的作用〔16〕。本研究表明，重組人血管內皮抑素聯合化療方案可降低血清MMP-2和VEGF水平，而抑制腫瘤新生血管形成。