糖尿病合并腔隙性腦梗死患者血清鐵蛋白和β2微球蛋白的檢測意義

李曉艷, 張 樂, 李 彬, 姜 丹*, 尹世杰

1.安徽省第二人民醫院神經內科，合肥 230041 2.安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科，合肥 230000

腔隙性腦梗死(LI)是由皮質下深穿支動脈及其分支閉塞引起的、梗死灶直徑小于20 mm的腦梗死。LI是常見的缺血性腦血管病，發生率較高，占所有腦梗死的 20%～30%[1]。LI主要累及腦內小動脈及微小動脈，其病因和發病機制尚未明確。研究[2]表明，糖尿病和LI的發生密切相關。血清鐵蛋白(SF)及β2微球蛋白(β2M)和大動脈粥樣硬化相關[3]，也可導致小動脈病變，但在糖尿病合并LI發病中的作用尚不清楚。因此，本研究通過探討糖尿病合并LI患者不同糖化血紅蛋白(HbA1c)水平時SF、β2M的水平，進一步分析糖尿病對SF和β2M的影響及在糖尿病合并LI發病中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年12月在安徽省第二人民醫院經磁共振(MRI)檢查證實的LI患者127例。根據糖尿病史及入院后血糖、HbA1c的測定結果，將其分為糖尿病合并LI組65例和非糖尿病合并LI組62例；同時選取年齡、性別相似的健康體檢者60例作為對照組。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 入組、排除標準 糖尿病診斷根據WHO 2006年標準[4]；LI診斷依據1995年全國第四次腦血管病學術會議制定的標準[5]。入組標準：意識清楚，經頭顱MRI檢查證實為LI，且LI直徑<20 mm。排除標準：(1)排除心源性或大動脈性梗死，包括任何皮質梗死；(2)排除嚴重的心、肝、腎、甲狀腺功能障礙及嚴重感染性疾病和惡性腫瘤；(3)酗酒；(3) 2周內服用含鐵制劑、免疫抑制劑、葉酸、維生素類等影響血清鐵水平的藥物或食物。

1.3 觀察指標 患者入院后采血前均空腹12 h以上，抽取靜脈血5 mL。分離血清，測定空腹血糖(FPG)、HbA1c、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、SF及β2M等。入院時測量血壓。采用美國GE signa Hde3.0 T磁共振儀。由2名副主任醫師分別計數雙側額部、顳部、基底節、頂枕部及幕下部的白質或深部灰質內LI(圖1)的數目，取均值作為LI數目。比較各組間各指標的差異，并分析SF、β2M、LI數目的影響因素及三者間的相關性。

2 結 果

2.1 三組患者臨床特征和生化指標 結果(表1)表明：3組對象的年齡、性別、舒張壓、TG水平差異均無統計學意義。糖尿病合并LI組及非糖尿病合并LI組TC、FPG、HbA1c、SF、β2M均較對照組升高(P<0.01)。糖尿病合并LI組收縮壓、TC、FPG、HbA1c、SF、β2M、LI數目均較非糖尿病合并LI組升高(P<0.01)。

圖1 LI磁共振表現

A：側腦室體層面，T1WI，梗死灶低信號(箭頭處)；B：T2WI，梗死灶高信號(箭頭處)；C：丘腦體層面，T1WI，梗死灶低信號(箭頭處)；D：T2WI，梗死灶高信號(箭頭處)

表1 3組患者臨床資料及生化指標比較

TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；SF：血清鐵蛋白；β2M：β2微球蛋白；LI：腔隙性腦梗死.*P<0.01與對照組相比；△P<0.01與非糖尿病合并LI組相比

2.2 SF、β2M及LI數目的影響因素分析

2.2.1 單因素分析 結果(表2)表明：在糖尿病合并LI患者中，血清SF、β2M、LI數目均與收縮壓、TC、FPG、HbA1c正相關(P<0.01)。SF與TG、LI數目正相關(P<0.01)，與β2M無相關性。β2M與SF、TG、LI數目無相關性。LI數目與TG正相關(P<0.01)，與β2M無相關性。

表2 影響血清SF、β2M、LI數目的單因素分析

TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；SF：血清鐵蛋白；β2M：β2微球蛋白；LI：腔隙性腦梗死

2.2.2 多元逐步回歸分析 以SF為應變量，收縮壓、TC、FPG、HbA1c、TG、LI數目為自變量進行多元逐步回歸分析，結果顯示，HbA1c進入回歸方程，標準化偏回歸系數(β’)為0.627(P<0.05)。以β2M為應變量，收縮壓、舒張壓、TC、FPG、HbA1c為自變量，結果顯示，HbA1c和收縮壓進入回歸方程，β’分別為0.492和0.513(P<0.05)。以LI數目為應變量，收縮壓、TC、TG、FPG、HbA1c、SF為自變量，結果顯示，SF進入回歸方程，β’為0.643(P<0.05)。

3 討 論

糖尿病是LI發生的重要危險因素之一，約30%的LI患者伴有糖尿病[6]。糖尿病微血管病變為LI的常見病因，其病理改變為微血管基底膜增厚、透明變性[7]。高血糖引起的代謝紊亂會導致細胞無氧代謝增加及酸中毒的發生，從而加重腦血管損害，引發腦部小血管病變[8]。本研究發現，糖尿病合并LI患者較非糖尿病合并LI患者LI數目增多(P<0.01)，說明糖尿病與LI的發生有相關性。有研究[9]表明，HbA1c是腦小血管病(CSVD)發生的獨立危險因素，與CSVD嚴重程度正相關；Chandni等[10]發現，糖尿病微血管病變與HbA1c控制水平相關。本研究發現，LI患者HbA1c水平和LI數目正相關，與上述研究相符。

SF是機體內鐵離子的主要儲存形式。Wang等[11]指出，SF與人體免疫低下、炎癥、血管病及癌癥等的發生相關。高SF可引起動脈硬化，增加心腦血管病的風險[12]。Mandal等[13]研究表明，SF在急性缺血性卒中患者中顯著升高。Dàvalos等[14]的前瞻性研究發現，在正常SF水平的人群中，SF越高者患腦卒中的風險越大。Mccord[15]認為，高SF引起血管損害的機制有：鐵離子可增加低密度脂蛋白(LDL)對血管內膜的損害，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成；鐵離子可加速脂質過氧化的速度和羥自由基的生成，通過損害血管內膜引起動脈硬化。Abdalla等[16]研究表明，中性粒細胞激活后可生成氧自由基，使LDL發生氧化修飾，而高SF可加速這一過程；另外鐵負荷增加可提高血紅蛋白濃度并導致血小板激活，增加血栓形成風險[17]。

有學者[18]發現，SF水平和HbA1c正相關，本研究結果支持該結論。其原因可能是：高SF可引起胰島素抵抗[19]，而胰島素抵抗又可加重肝臟內的鐵沉積，形成惡性循環。本研究發現，SF與LI數目正相關，是其獨立危險因素，說明高SF可引起LI。Goot等[20]認為腦小血管病患者SF水平明顯升高原因為：一方面可能是CSVD原發，SF升高后加速氧化應激及組織損傷；另一方面由于缺氧等誘發氧化應激，使SF代償性增高。因此，SF在糖尿病合并LI的發生發展中起重要作用，可能是糖尿病合并LI發生的預測因子。

β2M是有核細胞表面釋放的單鏈多肽，僅通過腎臟代謝，經腎小球濾過后99.9%在近曲小管重新吸收后降解[21]。因此，β2M可以反映腎小球濾過功能。正常情況下，血液中的β2M濃度較為恒定，當腎小球功能損害時，血β2M濃度升高。糖尿病患者易并發腎臟損害，HbA1c越高，其腎臟損害則越嚴重，則β2M越高。Siddiqi等[22]研究表明，尿微量白蛋白、β2M對糖尿病腎病具有重要預測價值。黃慧等[23]發現，血糖為β2M升高的獨立危險因素。Drüek[24]研究指出，神經、血管病變與淀粉樣沉積物相關，而淀粉樣沉積物主要由β2M原纖維組成。β2M與LI的關系目前鮮有報道。劉洋等[25]發現，急性腦梗死患者β2M水平高于健康對照組，腦梗死亞型LAA型、CE型、SAO型之間β2M差異無顯著性。本研究發現，β2M和LI數目無相關性。

綜上所述，高SF在糖尿病合并LI患者中通過損害血管內膜、增加血黏度、激活血小板等，導致LI的進展，可作為預防糖尿病患者發生LI或LI進展的潛在靶點；β2M與糖尿病合并LI無相關性；降低糖尿病患者的HbA1c水平對減少LI的發生有重要意義。