甲狀腺激素聯合磁共振彌散加權成像評價復發-緩解型多發性硬化臨床病程的價值

郁偉斌，魏 崴，周亞軍，魏小二

1.上海交通大學附屬第六人民醫院介入影像科，上海 200233 2.上海市第八人民醫院檢驗科，上海 200235 3.上海交通大學附屬第六人民醫院神經內科，上海 200233

多發性硬化(MS)是一種炎癥介導的中樞神經系統慢性脫髓鞘疾病，其具有空間和時間多發性的特點，可引起一系列神經功能損傷的并發癥，是青年人重要的非創傷性致殘原因[1]。根據臨床特點的不同通常分為四型，即復發-緩解型、繼發進展型、原發進展型和進展復發型，大部分MS的發病初期表現為復發-緩解型MS，約占所有MS的80%～85%[2]，該型患者在后期會進展為繼發進展型MS。因此，全面評估復發-緩解型MS的病情對于改善患者預后至關重要。

MS最主要的病理改變是炎性脫髓鞘、軸索損傷。實驗研究表明甲狀腺激素能夠促進脫髓鞘病灶的髓鞘再形成[3-4]，而臨床研究也表明MS患者的甲狀腺激素水平較對照組存在一定程度的異常[5]，提示甲狀腺激素可能參與了MS的發生和發展。復發-緩解型MS常表現為急性發作和緩解交替發生，隨著磁共振成像(MRI)技術的不斷發展，MRI能夠對復發-緩解型MS的臨床病程進行相應評判。在緩解期，常規MRI序列能夠客觀評估MS總的脫髓鞘病灶數目，而急性發作期的活動性病灶則能夠在增強后T1WI上顯示出來[6-7]。但增強后T1WI需要注射磁共振對比增強劑，因此不適合短期內需要多次復查的患者，此外其在慢性腎病患者中的應用也存在一定的限制。有研究利用彌散加權成像(DWI)評價MS，結果表明DWI也能夠在一定程度上對活動期MS病灶作出評價[2,8]?；诖?，本研究擬探討甲狀腺激素測定聯合DWI在評估復發-緩解型MS病情中的價值，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月至2017年12月經臨床確診的MS患者的臨床資料，所有患者均符合2010年版或2017年版的多發性硬化McDonald診斷標準。入組標準：(1)經臨床確診為復發-緩解型MS；(2)有完整的甲狀腺功能測定資料；(3)有完整的MRI數據，其中包括DWI掃描序列。剔除標準：(1)明確的腦血管疾病病史；(2)甲狀腺疾病史(免疫相關性甲狀腺疾病除外)；(3)磁共振圖像質量差無法評判。根據患者的臨床病程，將復發-緩解型MS患者分為急性發作組和緩解組，另納入20例年齡、性別與上述MS患者相匹配的健康體檢者作為對照組，排除既往甲狀腺疾病病史、影響甲狀腺功能的藥物服用史等，對照組沒有進行磁共振檢查。

1.2 甲狀腺激素測定 采用化學發光免疫分析法對所有MS患者和健康體檢者的清晨空腹靜脈血標本進行檢測，具體檢測指標包括促甲狀腺素(TSH，正常范圍0.27～4.2 mIU/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(fT3, 3.1～6.8 pmol/L)、三碘甲狀腺原氨酸(T3,1.3～3.1 nmol/L)、游離甲狀腺素(fT4,12～22 pmol/L)、總甲狀腺素(T4,66～181 nmol/L)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb,<35.00 IU/mL)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb,<115.00 IU/mL)。其中TPOAb>35.00 IU/mL或TGAb>115.00 IU/mL即認為甲狀腺自身抗體(ATA)陽性。

1.3 MRI掃描及數據分析 MRI掃描由3.0 T MRI掃描儀(Intera Achieva SMI-2.1, Philips Medical System, The Netherlands；MAGENTOM Trio, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)和8通道頭顱表面線圈來完成。兩臺機器掃描序列完全一致，因廠家不同相同序列的掃描參數有細微差別，具體掃描序列和參數如下，T1WI：TR/TE=1 800/20 ms，翻轉時間(TI)=900 ms，層厚=5 mm，視野(FOV)=200 mm×200 mm；矩陣=204×320；T2WI：TR/TE=5 500/85 ms，層厚=5 mm，FOV=220 mm×220 mm，矩陣=244×384；FLAIR：TR/TE=8 500/90 ms；TI=2 400 ms；層厚=5 mm；FOV=220 mm×220 mm；矩陣=324×512。常規DWI采用單次激發平面回波(ss-EPI)序列來完成，b值分別取0、1 000 s/mm2，具體參數為：FOV=210 mm×210 mm；矩陣=162×162；層厚=4 mm；TR/TE=4 900/94 ms。

由1名5年以上工作經驗的神經放射科醫師，在盲法的情況下分析所有MS患者的MRI圖像，FLAIR圖像上直徑≥3 mm的圓形、橢圓形、線狀或不規則形的高信號病灶被認定為MS病灶[2]，記錄下這些病灶的部位和數目。在FLAIR圖像的基礎上，記錄下DWI圖像上的高信號病灶位置和數目，當患者的MS病灶中出現DWI高信號時，該患者被認為是DWI陽性患者，同時以DWI陽性病灶負荷(DWI高信號病灶數目/總病灶數目)來評價該患者的DWI高信號病灶的程度。

1.4 統計學處理 采用SPSS 16.0(Chicago，IL)軟件對所得數據進行統計分析，檢驗水準(α)為0.05。采用單因素方差分析比較3組間甲狀腺激素水平、年齡間的差異，利用獨立樣本t檢驗來分析緩解和急性發作組MS病灶數目、病程時間、DWI陽性負荷間的差異，利用卡方檢驗分析各組性別、ATA 抗體陽性率以及緩解和急性發作組DWI陽性患者出現率間的差異，Pearson相關檢驗分析DWI陽性負荷與甲狀腺激素間的相關關系。

2 結 果

2.1 各組患者間基線資料的比較 共51例復發-緩解型MS患者符合要求納入到最終的分析中，其中急性發作組19例、緩解組32例，另有20例健康體檢者符合入組要求被納入到對照組。51例復發-緩解型MS患者共發現757個MS病灶，其中急性發作組299個、緩解組458個，兩組間總MS病灶數目間差異無統計學意義(P=0.36)。急性發作組患者病程要短于緩解組(P=0.003)。急性發作組、緩解組和對照組的平均年齡、性別間差異均無統計學意義(表1)。

表1 各組患者間基線資料的對比

2.2 各組患者間甲狀腺功能的比較 結果(表2)表明：急性發作組患者fT3、T3、TSH水平均低于緩解組和對照組(P<0.05)，急性發作組fT4水平低于對照組(P=0.015)，而相對于緩解組有減低的趨勢(P=0.072)。緩解組TSH水平相對于對照組有減低的趨勢(P=0.091)。3組間T4水平差異無統計學意義(P=0.229)。急性發作組患者ATA陽性率高于對照組(P=0.044)，與緩解組間差異無統計學意義(P=0.794)，緩解組患者ATA陽性率較對照組有增高的趨勢(P=0.09)。

表2 各組患者間甲狀腺功能及DWI結果的比較

P1為急性發作組與緩解組間的比較，P2為急性發作組與對照組間的比較，P3為緩解組與對照組間的比較

2.3 急性發作組與緩解組間DWI結果的比較 結果(表2、圖1)表明：急性發作組共15(15/19)例患者出現DWI陽性病灶，緩解組共11(11/32)例患者出現DWI陽性病灶，二組間比較差異有統計學意義(P=0.002)。針對所有出現DWI陽性病灶的患者，急性發作組患者DWI陽性病灶負荷要大于緩解組(P=0.001)。

圖1 急性發作組患者與緩解期患者的MRI比較

急性發作期患者MS病灶表現為明顯DWI高信號，此外DWI高信號病灶的數目也較多；緩解期患者雖然總MS病灶較多，但DWI高信號病灶較少，此外病灶DWI高信號強度也較急性發作期減弱

2.4 DWI陽性病灶負荷與甲狀腺激素水平間的關系 結果(圖2)表明：DWI陽性病灶負荷與fT3負相關(r=-0.332,P=0.097)，與其他甲狀腺激素間無明顯相關性。

圖2 DWI陽性病灶負荷與fT3間的相關性

3 討 論

本研究回顧性分析復發-緩解型MS患者的臨床資料，聯合甲狀腺功能測定和MRI數據以找出急性發作期和緩解期的差異，其結果表明：(1)急性發作期和緩解期甲狀腺激素水平存在差異；(2)急性發作期DWI陽性病灶患者出現的概率以及DWI陽性患者中的DWI高信號病灶負荷均高于緩解期；(3)DWI陽性病灶負荷與fT3存在負相關的趨勢，但是需要擴大樣本量來進一步研究。

研究表明甲狀腺激素，特別是fT3，能夠促進少突膠質前體細胞的生成、轉移和分化，進而促進少突膠質細胞的產生、誘導髓鞘形成，進而促進脫髓鞘病灶的恢復[3-4]。然而不同的研究所得出的結論卻存在一定的差異[5,9]，這可能與入組患者的病程和類別不同有關。本研究將復發-緩解型MS分為急性發作期和緩解期兩組來分析，結果表明急性發作期患者的甲狀腺激素水平(除T4外)比緩解期患者降低，而緩解期患者的甲狀腺激素水平趨于正常。甲狀腺激素水平的減低不利于MS病灶的穩定和髓鞘再生。有研究表明活動期MS患者的TSH水平減低[10]，使得其對甲狀腺的刺激作用減低，可能會引起甲狀腺激素的合成降低。急性發作期MS表現為大量的炎性細胞浸潤、髓鞘崩解嚴重、局部血腦屏障破壞等病理改變[6-7]，這些急劇變化的病理異常說明此時病灶脫髓鞘損傷嚴重、髓鞘再生障礙，與低水平的甲狀腺激素相吻合。因此急性發作期患者的甲狀腺激素水平可能會降低。而兩組ATA陽性的概率較健康對照組高，說明部分MS患者可能存在一定程度的甲狀腺免疫異常，也進一步表明MS與甲狀腺免疫異常間可能存在某種共同的自身免疫機制[11]。

MRI目前是診斷MS首要推薦的影像學方法，脫髓鞘病灶由于炎性脫髓鞘、軸索損傷等病理改變導致局部含水量增加，在T2WI和FLAIR序列上表現為高信號，因而可被檢測出來?；顒悠诓≡钣捎诖罅垦准毎?、血腦屏障破壞[12]，在增強后T1WI上可以看到造影劑漏出強化，因而增強后T1WI被用于評判活動期MS病灶。但是由于增強MRI需要注射造影劑，這就限制了其在需要反復復查患者以及慢性腎病患者中的應用。本研究利用DWI分析急性發作期和緩解期MS患者，結果表明急性發作期病灶出現DWI高信號概率要大于緩解期，說明利用DWI也可用來評判復發-緩解型MS的病程。這與先前的研究[2,8]結果基本一致。如前所述，活動期病灶由于大量炎癥細胞浸潤、血腦屏障破壞，導致DWI信號增加，前者常伴是彌散受限所致，后者可能是T2余暉效應所致[12]，但是不管是哪一種情況，病灶在DWI上出現高信號說明其可能是活動性病灶。

如前所述，甲狀腺激素的異常和DWI上病灶高信號均能夠在一定程度上反映復發-緩解型MS患者的病程，那么這二者間有無相關性？基于此，本研究將所有出現DWI高信號病灶患者的DWI陽性負荷與甲狀腺激素進行相關性分析，結果除只發現DWI陽性病灶負荷與fT3存在負相關的趨勢，其余激素與DWI陽性負荷間均無統計學相關。這說明復發-緩解型MS的病程發展可能是多種因素綜合作用的結果，而發現的DWI陽性病灶負荷與fT3間的負相關趨勢則需要擴大樣本量進一步研究。

本研究存在不足：首先是樣本量相對較小，可能會對結果帶來一定的偏倚；其次，沒有以增強后T1WI為參考來分析DWI在評價活動性MS病灶中的價值。本研究是回顧性分析，進行增強MRI掃描的病例有限不足以進行統計分析，故沒有以增強后T1WI來參考。但是本研究以臨床確診的分期來分組，可能更能直觀反映出DWI在評判MS病程中的價值。最后就是本研究僅分析了MS分型中復發-緩解型MS，今后可進一步研究其他類型MS。

綜上所述，本研究表明甲狀腺激素測定聯合DWI檢查能夠在一定程度上客觀反映復發-緩解型MS的臨床病程，急性發作期患者的甲狀腺激素水平降低、病灶出現DWI高信號的情況增多，值得臨床進一步深入分析。