2型糖尿病周圍神經病變的危險因素及神經元特異性烯醇化酶的相關性

李苗苗，劉 軍，丁和遠，吳躍躍，黃新梅，孫田歌，楊 敏，張 瑞，于志艷，臧淑妃，李 悅

復旦大學附屬上海市第五人民醫院內分泌科，上海 200240

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)常見的慢性并發癥之一，具有起病緩慢、隱匿性強、癥狀逐漸加重、不易逆轉、預后差的特點。神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)作為一種廣泛存在于神經組織中的酸性蛋白，被公認為神經組織損傷的特征性標志物[1]。但NSE水平可能與DPN相關仍有爭議[2]。本研究進一步分析了DPN患者血清中NSE水平的變化及其與DPN發生的關系，旨在探討NSE能否作為DPN的標志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年12月在本院住院的T2DM患者736例，分為單純T2DM組(SDM組)和T2DM周圍神經病變組(DPN組)。SDM組286例，其中男性148 例，女性138例，年齡21～88歲，平均(56.89±11.63)歲；DPN組450例，其中男性238例，女性212例，年齡29～89歲，平均(68.11±10.40)歲。T2DM及DPN診斷均符合2013年中國T2DM防治指南標準[3]。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 DPN納入和排除標準 納入標準：(1)T2DM發病時或隨后出現周圍神經病變；(2)T2DM患者有肢體麻木、疼痛等臨床癥狀時，跟腱反射、針刺反應、震動覺、壓力覺、溫度覺中的1項存在異常，或無相關臨床癥狀而上述指標中有2項存在異常。排除標準：脊神經或周圍神經脫髓鞘疾病、頸腰椎病變、腦血管意外、外周動靜脈血管病變、嚴重肝腎功能不全患者；外傷、感染及化療等造成神經損傷者。

1.3 檢測指標 記錄住院患者的一般資料，包括性別、年齡、T2DM病程和有無高血壓病史。測量患者住院當天的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高、體質量，計算體質指數(BMI) = 體質量/身高2。

清晨抽取患者空腹靜脈血，使用美國Roche Cobas C702全自動生化分析儀(葡萄糖氧化酶法)測定空腹血糖(FBG)；采用美國VARIAN DS202液相色譜儀(高壓液相色譜法方法)測定糖化血紅蛋白( HbA1c)；采用美國Roche Cobas E601全自動電化學發光儀(化學發光法方法)測定NSE。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床及生化指標比較 結果(表1)表明：與SDM組相比，DPN組病程較長、年齡較大、高血壓合并率較高(P<0.05) 。兩組FBG、 HbA1c、NSE水平差異無統計學意義。

2.2 DPN發生的危險因素logistic回歸分析 以DPN為因變量，T2DM病程、有無高血壓病史、性別、年齡、BMI、SBP、DBP、FBG、HbA1c、NSE為自變量進行logistic回歸分析。結果(表2)表明：T2DM病程、高齡、HbA1c升高是DPN發生的獨立危險因素(P<0.05) 。

表1 兩組臨床資料及生化指標的比較

表2 DPN影響因素的logistic回歸分析

2.3 NSE影響因素的多重線性回歸分析 以NSE為因變量，T2DM病程、有無高血壓病史、性別、年齡、BMI、SBP、DBP、FBG、HbA1c為自變量，進行多重線性回歸分析。結果(表3)顯示：DBP與NSE水平獨立正相關(P<0.05)，BMI與NSE水平獨立負相關(P<0.05)。

表3 多重線性回歸模型分析影響NSE水平的因素

3 討 論

T2DM病程長于10年的患者中超過50%合并T2DM神經病變，其中以DPN最常見[4]。DPN在T2DM總人群中占40%～60%[5]。本研究中，DPN患者平均病程10年，發病率為61.1%，與文獻相似。而本研究中DPN組合并高血壓的患者比例明顯高于SDM組，說明高血壓可增加DPN的發生風險。其主要機制可能為長期的壓力刺激可影響內皮對血管的保護作用，血管內皮功能削弱使神經組織的血液供應減少，出現灌注異常(低灌注和超灌注)，進而使神經組織受損；而高血壓與T2DM在發病機制上密切聯系、相互影響，兩者同時存在時，內皮功能損傷更加明顯，因此，DPN發生率更高[6]。

NSE是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，主要存在于神經組織和神經內分泌細胞中，在腦組織細胞中含量最高。NSE是公認的神經元損傷的特征性標志物。當神經組織發生缺血、缺氧、低灌注損傷時[7-8]，細胞膜通透性改變，NSE從胞內進入外周血，因此，通過測定血清NSE水平可以評估周圍神經病變。然而，目前對于NSE與DPN之間關系的報道不一致[9-10]。Sandhu等[11]研究中，NSE是DPN的獨立危險因素；另有研究[12]認為，兩者之間可能無相關性。DPN主要病理改變為脫髓鞘、軸突變性及末梢神經炎等慢性結構性損傷，其是否更易導致NSE進入外周血目前也不確定。本研究中，DPN組血清NSE濃度與SDM組差異無統計學意義，推測NSE可能不是DPN潛在的生物學標志物。但是，Li等[13]報道NSE的水平與神經病變的程度密切相關，而本研究中未對神經病變進行程度分級。此外，本研究多重線性回歸分析顯示，DBP與NSE正相關，可能因為隨著DBP升高，神經組織的血液供應減少，進而引起神經元損傷并釋放NSE[8]。BMI與NSE負相關，暗示體質量減小可能對神經組織有一定的保護作用，但目前鮮見體質量與NSE關系的相關報道，有待進一步探討。

本研究logistic回歸分析顯示，T2DM病程長、高齡為DPN發生的獨立危險因素(P<0.05)。國內外相關文獻[14-15]報道，隨著T2DM患者病程延長、年齡增長，神經纖維長期處于高血糖及缺血、缺氧狀態，神經組織傳導速度異常率明顯升高，DPN發生率也隨之升高。HbA1c主要反映2個月內血糖變化情況，本研究中HbA1c升高是DPN發生的獨立危險因素。慢性高血糖可以增加肌醇消耗，增加非酶糖基化終末產物，升高血液黏度，激活多元醇等通路，導致血管內皮組織損傷和神經結構受損，促進DPN的發展[16]。DPN患者應積極控制血糖，以延緩DPN進展[17]。近年來，有研究[18-19]報道，空腹血糖變異系數(FBG-CV)與DPN之間有一定的關系，說明血糖波動影響DPN的發生發展。

綜上所述，NSE可能不是DPN潛在的生物學標志物；T2DM病程、年齡、HbA1c是DPN的獨立影響因素，因此臨床中須嚴格控制患者血糖，減少血糖波動，并密切隨訪，及時診治。本研究中還存在一些不足：未納入健康對照；未分析吸煙、飲酒、血糖波動性、胰島功能、血脂、氧化應激、炎癥介質等對DPN的影響[20]。