2型糖尿病合并代謝綜合征患者血清趨化素水平變化及其與白細胞介素6的相關性

馬俊花，陸建燦，王 星，朱鴻玲，顧明君

海軍軍醫大學附屬公利醫院內分泌科，上海 200135

代謝綜合征(MS)包括肥胖、高血糖(糖調節受損或糖尿病)、高血壓、血脂代謝紊亂等，是多種心血管危險因素的集合。2型糖尿病患者代謝綜合征的發病率逐年升高[1]。慢性低度亞臨床炎癥參與了2型糖尿病及MS的發生[2]。研究[2-3]表明，白細胞介素6(IL-6)與2型糖尿病、MS的關系密切。趨化素是一種與炎癥反應、糖代謝異常及MS發生相關的脂肪因子[4-6]。而在2型糖尿病合并MS患者中，趨化素與IL-6的關系鮮見報道。本研究擬通過檢測2型糖尿病合并MS患者血清趨化素水平的變化，并分析趨化素與MS組分及IL-6的關系，探討趨化素在2型糖尿病MS發生中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月至2017年6月我科收治的108例初診2型糖尿病患者，其中合并MS者58例、未合并MS者50例。2型糖尿病符合1999年世界衛生組織制定的糖尿病診斷標準[7]；MS符合2013年中華醫學會糖尿病分會制定的診斷標準[8]。排除標準：(1)1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者；(2)存在糖尿病急性并發癥患者；(3)有惡性腫瘤病史者；(4)嚴重的肝腎功能不全者；(5)合并其他內分泌疾病者；(6)合并自身免疫性疾病者等。選取年齡、性別匹配的40 例健康體檢者作為對照組。本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有受試對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 標本采集及檢測 各組受試者均空腹10 h后于第2天清晨抽取外周靜脈血5 mL，分離血清，高壓液相分離法測定糖化血紅蛋白(HbAlc)水平；酶化學法測定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平；葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FBG)水平；化學發光法測定空腹胰島素(FINS)水平；計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=[FBG(mmol/L)×FINS(mU/L)]/22.5。另留取血清，用酶聯免疫吸附法檢測趨化素及IL-6水平。

1.3 體格檢查 同時測量患者血壓、身高、體質量、腰圍及臀圍。血壓取安靜狀態下，坐位右上臂血壓的3次測量值的平均值；腰圍為平靜呼吸時最低肋弓下緣與髂嵴最高點連線中點的水平周徑；BMI =體質量/身高2，腰臀比=腰圍/臀圍。

2 結 果

2.1 各組一般臨床資料和生化指標的比較 3組間性別構成比、年齡和LDL-C水平差異均無統計學意義。與對照組相比，MS組收縮壓、舒張壓、BMI、腰圍、WHR、FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC水平均顯著升高(P<0.05)，HDL-C水平降低(P<0.05)；非MS組FBG、HOMA-IR、HbA1c水平均升高(P<0.01)。與非MS組相比，MS組收縮壓、舒張壓、BMI、腰圍、WHR、FINS、HOMA-IR、TG、TC水平均顯著升高(P<0.05)，HDL-C水平降低(P<0.05，表1)。

2.2 各組間血清趨化素和IL-6水平的比較 MS組血清趨化素水平顯著高于對照組(P<0.01)及非MS組(P<0.05)，非MS組趨化素水平高于對照組 (P<0.05)。MS組血清IL-6水平明顯高于對照組和非MS組(均P<0.01)；非MS組IL-6水平高于對照組(P<0.05，表1)。

2.3 血清趨化素與各代謝指標及IL-6的相關性分析 以趨化素為因變量，Pearson相關分析結果顯示：在2型糖尿病合并MS的患者中，趨化素與收縮壓、BMI、腰圍、WHR、HOMA-IR、TG、IL-6均正相關(r值分別為0.605、0.426、0.384、0.362、0.463、0.427、0.587，P<0.05)，與HDL-C負相關(r=-0.375，P<0.01)。

3 討 論

MS是集肥胖、高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿?、高TG血癥、低高密度脂蛋白血癥等心血管危險因素于一體的病理狀態。2型糖尿病患者肥胖、高血壓、高血脂等代謝紊亂的發生率升高，容易發生MS。本研究發現，2型糖尿病合并MS患者收縮壓、舒張壓、BMI、腰圍、WHR、FINS、HOMA-IR、TG、TC水平均明顯高于非MS組，而HDL-C明顯低于非MS組，與文獻[9]結果相似。

表1 3組患者臨床指標及趨化素、IL-6的比較

*P<0.05,**P<0.01與對照組比；△P<0.05,△△P<0.01與非MS組比

趨化素是由Goralski等[10]首次報道的主要表達于白色脂肪組織的脂肪因子，在糖代謝、炎癥反應及脂肪分化等過程發揮重要作用[4-5,10]。研究[11]發現，MS患者血清趨化素水平升高；趨化素水平與MS組分相關，且是MS的獨立標志物，在MS發生過程中發揮重要作用。在2型糖尿病患者中，趨化素水平的變化尚存在爭議。本研究發現，2型糖尿病患者血清趨化素水平升高，與El-Mesallamy等[12]的報道一致；而Bozaoglu等[6]發現，2型糖尿病患者血清趨化素水平無明顯變化。造成這種差異的原因可能為入組患者不同：本研究入組患者均為初診的2型糖尿病患者，未經過任何藥物治療，Bozaoglu等[6]研究中未排除經藥物治療的2型糖尿病患者。而趨化素基因是過氧化物酶增殖體激活受體γ (PPAR-γ)的目的基因[13]，噻唑烷二酮類藥物及二甲雙胍可以使血清趨化素的濃度降低[14]。

與未合并MS的2型糖尿病患者相比，合并MS的2型糖尿病患者發生心血管疾病的危險性增加，且嚴重程度加重。本研究發現，2型糖尿病合并MS患者血清趨化素的水平較未合并MS患者明顯上升，與袁國躍等[9]報道一致，提示趨化素可能與2型糖尿病患者發生MS密切相關；進一步發現，趨化素與收縮壓、BMI、腰圍、WHR、HOMA-IR、TG正相關，與HDL-C負相關。

高TG、低高密度脂蛋白血癥與MS的發生密切相關。本研究提示，趨化素與脂質代謝紊亂存在相關性，與Cheon等[15]的研究結果一致。趨化素與其受體ChemR23結合后能誘導鈣離子釋放，促進細胞內鈣離子的動員[16]；趨化素還可以通過MEK-ERK1/2通路增加血管對縮血管物質的敏感性[17]。研究[16-17]提示，趨化素可能參與了血壓調節過程。趨化素通過促進脂肪細胞分化、抑制脂解及參與炎癥免疫反應等過程，在肥胖的發生中發揮重要作用[10,18]。

胰島素抵抗是MS發生的核心環節。目前對于趨化素水平升高是促進胰島素抵抗形成的原因還是胰島素抵抗的結局仍存在爭議。Sell等[19]發現，在骨骼肌細胞中，趨化素能呈劑量依賴性地降低胰島素刺激的Akt磷酸化水平，從而導致胰島素抵抗。但也有研究[20]表明，在2型糖尿病合并肥胖的患者中，血清趨化素水平與HOMA-IR正相關；使用增加胰島素敏感性的降糖藥后，血清趨化素水平下降，提示趨化素水平的升高可能繼發于胰島素抵抗。本研究結果顯示，在2型糖尿病合并MS患者趨化素與HOMA-IR正相關。但由于本研究為橫斷面研究，無法闡明在2型糖尿病合并MS患者中，趨化素水平升高與胰島素抵抗孰因孰果，尚有待進一步研究證實。

MS患者存在慢性系統性亞臨床型炎癥，其發生通常伴隨炎癥因子水平的升高[21]。IL-6是一種炎癥因子，其水平與胰島素抵抗水平正相關[22]，在MS患者中表達升高[23]。 本研究顯示，2型糖尿病合并MS患者血清IL-6水平高于未合并MS組，與Weiss等[24]報道的結果一致，提示2型糖尿病合并MS患者體內存在更高程度的炎癥反應。

趨化素通過與其受體CMKLR1的結合促進巨噬細胞和未成熟樹突細胞的趨化，發揮促炎作用[25]。Lehrke等[26]在穩定型心絞痛患者中發現，趨化素水平與腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)、IL-6等炎癥因子的水平正相關。張曉雪等[27]研究發現，在高糖刺激下，趨化素與其受體ChemR23結合后，通過活化p38MAPK通路促進腎小球內皮細胞IL-6及TNF-α的表達，從而促進腎小球內皮細胞的炎性反應。本研究結果顯示血清趨化素水平與IL-6正相關，提示炎癥可能是趨化素、2型糖尿病和MS間聯系的橋梁，趨化素可能通過作用于IL-6發揮促炎作用，參與2型糖尿病MS的發生。

綜上所述，本研究發現2型糖尿病合并MS患者血清趨化素水平升高，且其水平與MS組分及IL-6正相關，提示趨化素可能在2型糖尿病MS的發生中發揮一定作用，為深入闡明2型糖尿病MS的發病機制提供新的思路。但由于本研究存在一定的局限性，如為橫斷面研究，樣本量較小，尚須大樣本的前瞻性研究進行進一步的驗證。