脊髓小腦性共濟失調3型患者家系分析

于青云，吳衛文，丁 晶*，汪 昕

1.復旦大學附屬中山醫院神經內科，上海 200032 2.復旦大學附屬中山醫院青浦分院神經內科，上海 201700

脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellar ataxia，SCA)是常染色體顯性遺傳、以共濟失調為主要表現的一組疾病。SCA主要臨床表現為小腦性共濟失調癥狀，患者常可伴有錐體束受損、眼球運動障礙、周圍神經病變等臨床表現[1-2]。SCA主要依據患者典型的共濟失調主訴，結合頭顱MRI表現(小腦、腦干萎縮)，排除可能累及腦干、小腦的其他變性疾病后確診[2]。

SCA目前分為40余種亞型，均具有特征性表現，但臨床上常易混淆。其中SCA3型又稱馬查多-約瑟夫疾病(Machado-Joseph disease，MJD)，由Nakano等[3]首次報道。MJD是SCA亞型最常見的一種，在中國人群中占所有SCA患者的48%～49%[1]。目前確診SCA仍需要進行基因診斷[2]，以明確不同亞型，指導進一步診療方案建立。多項研究[1,4]發現，ATXN3基因的CAG 重復序列發生擴增突變，導致該突變基因編碼產物多聚谷氨酰胺增多，并在神經組織內異常聚集，進而導致SCA3型的發生。本研究報告1家系SCA3型病例，并結合文獻總結本病的臨床表現及分型，旨在為臨床診治提供經驗。

1 資料與方法

1.1 病 史 先證者(Ⅲ 5)女性，28歲，以“進行性行走不穩2年余”為主訴于2016年10月至我院就診。2014年7月患者開始出現走路不穩，走路偶有跌倒，上下樓梯不受影響，不影響日常生活及工作。隨后患者自覺行走不穩癥狀逐漸加重，2015年6月(患者2014年10月懷孕，2015年6月29日分娩，無異常分娩史)分娩后自覺行走不穩較前明顯加重，上下樓梯須扶欄桿，同時出現說話不清，飲水嗆咳，視力較前下降，雙手持物不穩、笨拙、僵硬，雙下肢無明顯誘因淤斑。飲酒史10年余(多以紅酒為主，偶有白酒)，否認金屬、毒物等異常物質接觸史。

1.2 體格及輔助檢查 入本院查體：神志清楚，言語稍含糊，雙眼水平凝視眼震(+)。抬頭肌力Ⅴ-級，雙上肢肌力Ⅴ-Ⅴ-Ⅴ-(Ⅴ-)級，雙下肢肌力Ⅴ級，雙上肢肌張力稍高、雙下肢肌張力增高；雙上肢腱反射(～)，雙下肢腱反射()，髕陣攣(+)、踝陣攣(+)，雙側Babinski征、Chaddock征(±)，雙劃征(+)。雙側共濟運動完成差。閉目難立征(+)，直線行走不能完成，剪刀步態。無脊柱后凸、高弓足。輔助檢查：血肌酸激酶(CK) 74 U/L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)23 U/L、類風濕因子(RF)<9.750 0 U/mL、C反應蛋白(CRP)0.2 mg/L。頭顱MRI未見明顯異常。肌電圖示四肢體感誘發電位異常，未見明顯多發性周圍神經病變或肌源性損害的電生理改變。

2 結 果

2.1 基因檢測結果 SCA 3型基因三核苷酸CAG重復69次。在常染色體隱性遺傳痙攣性截癱15型相關基因ZFYVE26內含子區域發現1處雜合突變(圖1)。本例患者具有典型癥狀、體征、結合基因檢測結果明確診斷為SCA3型。

圖1 受試對象基因檢測結果(PCR+毛細管電泳)

A：先證者基因； B：先證者之女(Ⅳ6)基因；C：先證者之子(Ⅳ5)基因

2.2 家系調查 先證者家系4代中共有4人發病(圖2)。本家系先證者外祖父(Ⅰ1)發病年齡為45歲，第2代中Ⅱ2、Ⅱ3發病年齡分別為40歲、42歲；第3代中目前僅先證者發病，其發病年齡為26歲。

該家系基因檢測結果顯示：先證者的兩個姐姐及弟弟SCA 3型基因CAG重復次數在正常范圍內。先證者的兒子(Ⅳ5)CAG重復次數為67次，女兒(Ⅳ6)CAG重復次數為71次；其兒子及女兒因年齡較小，目前尚未出現明顯異常。

圖2 該例患者家系圖

患者外祖父Ⅰ1、母親Ⅱ2、舅舅Ⅱ3均已故，無法配合進行基因檢測

3 討 論

3.1 SCA分型 根據臨床癥狀體征、遺傳方式等，SCA可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。其中Ⅰ型包括SCA1～4、SCA8、SCA10、SCA12～23、SCA25、SCA27、SCA28、DRPLA，該型主要臨床表現為共濟失調癥狀，伴有眼球運動障礙、認知功能下降、其他錐體外系體征等；Ⅱ型即SCA7，該型臨床表現為共濟失調癥狀與色素性黃斑病變，且兩者具有相關性，同時可伴或不伴有眼肌麻痹癥狀、錐體外系體征；Ⅲ型包括SCA5、SCA6、SCA11、SCA26、SCA29、SCA30、SCA31，主要表現為單純共濟失調綜合征[5]。SCA3型在SCA各亞型中發病率最高[1]。

3.2 SCA3相關基因突變及蛋白 ATXN3基因CAG 的擴增突變是SCA3的基因突變形式。1993年，Takiyama等[6]首次發現，SCA3的致病基因位于染色體14q24.3-q32。1994年，日本Kawaguchi等[4]將其致病基因克隆到了染色體14q32.1，稱為ATXN3基因，也稱為MJD1基因。2001年，日本Ichikawa等[7]首次報道了ATXN3基因的結構，該基因的第10個外顯子上出現CAG的重復擴增，形成CAG重復序列。當ATXN3基因上的CAG重復序列出現異常擴增突變則可能致病。

ATXN3基因編碼的蛋白為ataxin-3蛋白，野生型ataxin-3蛋白相對分子質量小，在人體組織的胞質及胞核中有廣泛表達。野生型ataxin-3蛋白由361個氨基酸組成，其中Josephin結構域位于該蛋白的N端，而UIM結構域和polyQ肽鏈位于C端[8-10]。polyQ擴展突變型ataxin-3蛋白可發生β樣錯誤折疊，而發生錯誤折疊的ataxin-3蛋白可在其中樞神經元內形成泛素陽性核內包涵體，從而使突變個體發生SCA3[11-13]。2011年，德國Koch等[11]首次提出polyQ蛋白毒性片段學說，發現擴展突變型的ataxin-3蛋白中的polyQ蛋白多短小，且越短小polyQ片段致細胞毒性越強。而2012年 Costa等[14]也發現，SCA3患者病情與擴展突變型ataxin-3蛋白中polyQ毒性片段正相關，毒性片段越多，患者癥狀越重。

3.3 SCA3表現 小腦性共濟失調是SCA3的主要臨床表現，患者常同時伴有錐體束受損，如腱反射亢進、病理征陽性、痙攣步態等體征。SCA3患者黑質-紋狀體受損可出現帕金森樣癥狀、肌張力障礙、舞蹈樣癥狀等。SCA3患者亦可出現眼球運動障礙、周圍神經病變、情感障礙、嗅覺異常、構音不清、聽力下降等多種表現[1,15]。Bettencourt等[1]根據SCA3患者不同的臨床特征，將SCA3表型分為5型：Ⅰ型為Joseph型，主要臨床表現為小腦性共濟失調癥狀，可伴或不伴眼球運動障礙、錐體系及黑質-紋狀體受累的癥狀體征；Ⅱ型為Thomas型，患者癥狀多較輕，可伴有錐體外系及周圍神經病變，錐體束征不一定出現，患者錐體外系或周圍神經病變明顯時，可發展成Ⅰ型或Ⅲ型；Ⅲ型為Machado型，多伴周圍神經病變，錐體系、錐體外系癥狀不一定出現(合并時相對較輕)；Ⅳ型為帕金森型，多伴有帕金森樣癥狀、輕度小腦癥狀、伴或不伴遠端感覺運動神經病，對左旋多巴治療反應較好；Ⅴ型為痙攣性截癱型，多表現為單純或復雜的痙攣性截癱癥狀，同時伴或不伴小腦共濟失調癥狀，但尚未得到廣泛認可。

3.4 本家系患者表現 本家系中先證者主要表現為走路不穩，進食、進水嗆咳，雙手持物不穩、笨拙、僵硬感，視力下降，言語含糊，伴有雙眼水平凝視眼震(+)，雙下肢肌張力增高，四肢腱反射亢進，剪刀步態，閉目難立征(+)；臨床主要表現為痙攣性截癱伴共濟失調癥狀，其分型考慮為Ⅴ型。而患者的外祖父、母親、大舅(均已故)主要表現為行走不穩、飲水嗆咳、言語不清、持物不穩等小腦性共濟失調癥狀。本家系第1代為患者外祖父，發病年齡45歲；第2代分別為40歲、42歲發病；第3代目前僅先證者，26歲發病；第4代兒子和女兒ATXN3基因CAG重復次數均超過正常范圍，目前尚未出現明顯異常。CAG重復序列在減數分裂中具有不穩定性，ATXN3基因子代的CAG 重復序列有擴增突變趨勢，且擴增次數越多，SCA發病年齡越小，即遺傳早現[2]。本家系調查顯示，患者發病年齡逐代提前，具有遺傳早現現象。

3.5 SCA3鑒別診斷 SCA3須與Friedreich型共濟失調、遺傳性痙攣性截癱、其他原因所致獲得性共濟失調等疾病相鑒別。本例患者發病年齡較晚，四肢腱反射亢進，深感覺存在，未見明顯弓形足和脊柱后側凸畸形，可排除Friedreich型共濟失調。患者否認毒物、重金屬等異常物質接觸史，無副腫瘤表現相關病史，體質量無下降，頭顱MRI無血管性疾病表現，可排除獲得性共濟失調。遺傳性痙攣性截癱臨床三聯征主要表現為：進行性加重的雙下肢肌張力增高、剪刀步態、肌無力，而本例患者主要表現為雙下肢肌張力增高、肌力正常、剪刀步態，不能排除遺傳性痙攣性截癱，而基因檢測結果示SCA 3，遺傳性痙攣性截癱相關基因為攜帶基因。

綜上所述，SCA3屬于遺傳性疾病，國際上目前尚無特異性治療方法，而對癥治療僅可緩解患者癥狀。SCA通過基因檢測明確臨床分型，能為其臨床診治及基因治療方法提供參考。