肝肺綜合征研究進展

陳巍文，吳盛迪，蔣 煒

復旦大學附屬中山醫院消化科，上海 200032

肝肺綜合征(hepato-pulmonary syndrome,HPS)是慢性肝病的肺部并發癥，以低氧血癥為特征，國際肝移植學會(InternationalLiver Transplantation Society, ILTS)2016年實踐指南將HPS定義為肺內血管擴張引起的氧合異常及一系列病理生理變化和臨床表現，其病因主要為晚期肝病、門靜脈高壓或先天性門體靜脈分流[1-2]。慢性肝病與肺部疾病的相關性早已得到共識，但HPS的發病機制仍不明確，診斷仍存在一定的困難。臨床上尚無針對HPS的特效藥物，肝移植仍是HPS唯一有效的治療方法。因此，需要對HPS進行早期診斷，以便將患者列入肝移植的候選隊列。同時，新的藥物及治療手段也是HPS臨床研究的熱點。

1 HPS的發病機制

HPS患者低氧血癥的原因是肺內毛細血管擴張，從而進一步導致通氣血流比失調，彌散功能受限以及動靜脈分流。通氣血流比失調是因為肺微血管擴張增加了紅細胞和肺泡中氧氣交換的距離，且血液循環速度加快，導致紅細胞通過血氧交換區域的速度加快，氧合平衡受影響。而擴張的動脈使血液未經肺泡表面和氧氣進行氧合導致混合的靜脈血液進入肺靜脈，因此一氧化碳(CO)的彌散功能下降[3]。然而，肺內毛細血管擴張的具體機制仍不十分明確。目前研究發現的潛在病理生理機制主要包括以下3個方面。

1.1 血管擴張 多項研究[4-5]表明肺內微血管擴張與一氧化氮(NO)和CO的含量升高有關。動物模型研究[5]中肺毛細血管內皮一氧化氮合成酶(eNOS)及誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)活性增加，導致NO生成和釋放增加，應用NG硝基精氨酸甲酯或亞甲基藍抑制eNOS-NO通路后可改善低氧血癥。內皮素-1(ET-1)是eNOS的激活劑，肝臟疾病時ET-1合成及釋放增加，同時肺血管內皮細胞表達內皮素受體B(ETB)上調，抑制或敲除ETB能夠顯著抑制eNOS-NO通路的激活并改善HPS[6]。有研究[7]發現肺內血管擴張與肺微血管內皮細胞的增殖及肌樣分化相關，HPS發病過程中，肺微血管內皮細胞逐漸向肺動脈平滑肌細胞轉化，從而加重血管擴張。

1.2 血管新生動物實驗及人體解剖 研究[1,3]均發現HPS的肺部血管密度增加，單純抑制一氧化氮合成酶(NOS)無法顯著改善預后，且肝移植后的部分HPS患者需要較長的時間才能改善低氧血癥。此外，與血管新生相關的單核苷酸多態性突變在HPS中更常見[8]。動物實驗[9]已證實HPS模型中肺毛細血管密度增加，血管內皮生長因子A(VEGF-A)依賴的血管新生信號通路激活，VEGF-A主要來源于黏附在肺血管內的單核細胞，抑制血管新生相關的信號通路能夠改善氧合。

1.3 血管內巨噬細胞HPS動物模型 早期肺血管內黏附的單核巨噬細胞增多，其相關機制仍不明確，可能與環氧合酶-2、腫瘤壞死因子(TNF)、ET-1及單核細胞趨化因子有關[10-11]。肺血管內單核巨噬細胞增多可促進血管擴張及血管新生，且抑制血管新生對單核細胞聚集也具有抑制作用[12]。

在HPS發病過程中，以上幾種潛在的發病機制可能相互作用，共同導致了肺部病變，但仍需進一步研究來探索其中的奧秘。此外，HPS在慢性肝病、門脈高壓的患者中發病率相對較低，而且與肝病的嚴重程度也無明顯聯系，說明HPS可能存在一定的遺傳易感性。

2 HPS的診斷

ILTS 2016年實踐指南提出的HPS診斷標準[2]：(1)肝臟疾病(通常是肝硬化合并門靜脈高壓)；(2)增強經胸超聲心動圖造影(contrast-enhanced transthoracicechocardiography, CE-TTE)陽性，即從外周手臂靜脈注射10 mL 0.9%氯化鈉溶液，在對右心進行微泡造影后，≥3個心跳周期后左心可見微泡顯影；(3)動脈血氣結果異常，即肺泡-動脈血氧梯度≥15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(年齡>64歲，>20 mmHg)。HPS的嚴重程度分級是由低氧血癥程度決定的，根據歐洲呼吸學會(European Respiratory Society,ERS)的標準：動脈血氧分壓(PaO2)≥80 mmHg為輕度；60～79 mmHg為中度；50～59 mmHg為重度；<50mmHg則為極重度。

由于HPS可顯著降低生活質量并導致不良預后，因此對于PaO2<70 mmHg的肝硬化患者，應用指尖血氧飽和度(SaO2)<96%作為篩查HPS的閾值具有較高的敏感度和特異度，并具有較高的成本效益，是目前國內外指南推薦的篩查方法，但單獨應用SaO2不足以診斷HPS，須進一步結合動脈血氣分析及CE-TTE等檢查[2,13]。

肺內血管擴張的診斷主要依賴CE-TTE和肺灌注掃描2種方法[13]。CE-TTE是一種具有較高敏感度的無創定性檢查，是肺內血管擴張的首選檢查方法及金標準[2]。檢查方法為注射氣泡造影劑至外周靜脈，在正常生理條件下，造影劑中微小氣泡將滯留于肺內血管床，不出現于左心。但HPS時，氣泡將繞過肺循環，并出現在左心。存在心內分流時也可見到左心出現造影劑氣泡，但心內分流時左心氣泡出現較早(第1至第2次心動周期)，而HPS時左心氣泡出現較晚(第3至第6次心動周期)[14]。由于經食管心超存在食管靜脈曲張破裂出血的風險，因此，經胸心超為首選方式。但經食管心超具有較高的診斷敏感度，當經胸心超圖像質量不佳且HPS可能性較高時可考慮采用經食管心超檢查[15]。肺灌注掃描則是一種定量檢測肺內血管擴張的方法，通過外周靜脈注射直徑為20 μm的99mTc標記的聚合白蛋白(macro-aggregated albumin, MAA)，經腦攝取成像。當腦部攝取≥6%時考慮為病理性，其主要優點是能夠量化肺內血管擴張程度[16-17]。有研究[15]表明99mTc-MAA可能與預后相關，腦部攝取≥20%和(或)低氧血癥≤55 mmHg與肝移植死亡率升高有關，但也有研究[18]持反對意見。肺灌注掃描的主要缺點是不能區分心內分流，且對于肺內血管擴張的診斷敏感度相對較低[19-20]。對于合并其他肺部疾病(慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化或肝性胸腔積液)的HPS患者，99mTc-MAA肺灌注后的腦攝取異常有助于鑒別肺內血管擴張與非血管性肺實質病變引起的低氧血癥。

此外，肺動脈造影也可用于診斷肺內血管擴張，但其是一種有創檢查，臨床應用具有一定局限性，其主要用于區分兩種不同類型的HPS[21]。Ⅰ型又稱彌散型，分為輕型和重型，輕型的特征是存在輕度蜘蛛狀擴張的血管，重型則表現為更明顯的海綿樣血管擴張；Ⅱ型又稱局灶型，其特征為存在動靜脈分流，類似于遺傳性毛細血管擴張癥。

3 HPS的治療

治療原發病是HPS治療的基礎，可達到改善肝臟功能或延緩肝硬化進程、降低門靜脈壓力、減少肺內分流的目的；其次是氧療，可根據病情選用吸氧或高壓氧艙，主要適用于輕型、早期HPS患者，可增加肺泡內氧濃度和壓力，有助于氧彌散。但HPS伴有嚴重缺氧的患者預后較差，死亡率較輕度HPS高約7.5倍。另有研究[22]發現未接受肝移植的HPS患者平均生存期僅24個月，5年生存率約為23%，而無HPS的肝硬化伴門脈高壓患者的平均生存期達87個月，5年生存率約為63%。因此，HPS引起的重度低氧血癥(PaO2<60 mmHg)應視作肝移植的指征。

肝移植仍然是HPS目前唯一有效的治療方法，能夠提高HPS患者的生存率，伴有HPS的終末期肝病患者應優先考慮肝移植治療[2]。臨床上常規肝移植治療HPS流程見圖1。HPS患者肝移植10年生存率約為64%，大部分患者在肝移植后6～12個月內HPS相關癥狀得以改善，低氧血癥的緩解與肝移植前疾病的嚴重程度相關[2,23]。經驗表明，移植前動脈血氧水平越低，移植后需要的住院時間越長，期間可通過SaO2評估血氧水平以決定是否需要氧療，當SaO2>88%時可停止氧療。同時，肝移植術前PaO2≤50 mmHg與術后院內死亡率及并發癥發生率有關。曾有小樣本研究[22]提示肝移植圍手術期PaO2≤50 mmHg和(或)MAA分流≥20%的HPS患者肝移植后死亡率顯著升高。但也有研究[24]顯示接受肝移植的HPS患者與非HPS患者的短期及長期生存率差異無統計學意義，在HPS嚴重程度不同的各個亞組及非HPS患者間也是如此。這一差異可能與不同的移植中心的診療水平及病例選擇相關，特定的移植中心移植前PaO2<50 mmHg的HPS患者術后效果良好，因此，建議重度低氧血癥的HPS患者選擇經驗豐富的移植中心。此外，HPS患者圍手術期的重癥監護也是影響移植術后院內死亡率及并發癥發生率的重要因素[2]。肝移植術后早期拔管是減少呼吸機相關性肺炎的方法之一。頭低腳高位、無創通氣及氣管內給氧已被用于改善由HPS引起的頑固重度低氧血癥。持續性吸入NO可在不增加肺內擴張血管血流的情況下改善肺膨脹部位通氣情況，從而改善HPS患者肝移植術后的氧合。近年來的臨床實踐提示體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)可用于改善HPS患者肝移植圍手術期的難治性低氧血癥，減少并發癥，提高肝移植生存率，但其臨床價值仍需大樣本人群的驗證[25-26]。

圖1 肝移植治療肝肺綜合征

目前臨床上仍缺乏針對HPS的有效藥物，許多藥物曾被用于HPS的個案治療，但效果不確切。己酮可可堿、亞甲藍、抗生素、大蒜素、索拉菲尼等藥物在小樣本的研究中顯示較好的結果，但缺乏大規模隨機對照研究[27]。己酮可可堿能降低iNOS和TNF-α表達，抑制單核細胞聚集，抑制血管擴張和血管新生；在動物實驗及臨床研究中均顯示其能有效改善動脈血氧飽和度和肺-動脈氧分壓差，但臨床研究的樣本量太小，無法得出確切結論。亞甲藍可抑制NO誘導的鳥苷酸環化酶激活，減少NO生成，抑制VEGF和血小板衍生生長因子通路而減少血管新生。靜脈注射亞甲藍已成功用于改善肝移植后HPS患者的PaO2，可能機制為收縮通氣障礙部位的毛細血管，可維持通氣/血流值正常[28-29]。有小樣本隨機對照研究報道[30]HPS患者使用諾氟沙星后可以改善相關臨床癥狀，而另一研究[31]則得出了陰性結果，但是諾氟沙星可以通過調節腸道菌群從而減少腸菌移位和內毒素血癥，減輕肺內單核/巨噬細胞的活化，其臨床療效有待多中心隨機對照試驗加以明確。近期幾項動物實驗[32-35]表明二甲雙胍、選擇性環氧合酶的抑制劑、甘草酸二銨等能夠減輕肺內血管擴張及動靜脈分流，緩解HPS，但仍需要進一步的臨床研究加以驗證。

4 小結及展望

綜上所述，HPS是終末期肝病或門脈高壓的嚴重肺部并發癥，肺微血管擴張、血管新生和血管內單核巨噬細胞聚集是導致氣體交換異常的主要原因。目前HPS尚缺乏有效的治療藥物，肝移植仍是唯一有效的治療方法，隨著人們對HPS 病理機制的不斷深入研究，尋找治療HPS有效的藥物將是未來研究的熱點。