復旦大學附屬中山醫院多發性骨髓瘤診療規范(v1.2019)

劉 澎

復旦大學附屬中山醫院血液科，上海 200032

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病。異常漿細胞及其產物導致MM患者一系列靶器官功能異常和臨床表現，包括骨痛及骨折、腎功能損害、貧血、高鈣血癥和容易罹患感染。MM占全部惡性腫瘤的1%，是淋巴造血系統發病率居第2位的腫瘤，目前美洲及歐洲MM的發病率約為每年(4～6)/10萬。中國當下尚缺乏確切的MM流行病學數據，有學者估計中國MM發病率約為每年(1～2.5)/10萬。過去20年間，MM患者的生存獲得明顯提升，目前中位總生存期為5～7年。

近年來，針對MM的嶄新治療手段不斷涌現。為適應未來該病治療框架的變遷，我們更新了本中心的MM診療規范，反映我們的日常實踐與思考，并與國內外同行交流。與國內外同類指南相比，本規范僅基于復旦大學附屬中山醫院實際應用的治療方案。譬如，由于硼替佐米與來那度胺聯用時兩種藥物不能全額醫保報銷，我們在誘導方案中略去了VRD方案并相應推薦了CyBorD和Rd的方案選擇。治療時間不足導致的緩解深度不夠是影響中國MM患者療效的關鍵問題。因此，本規范特別強調了足夠療程數目的重要性(如對于不適合移植的患者，進入維持治療前需接受至少12個療程的誘導治療)。

本文對領域內最新進展的采納也“有快有慢”。完全緩解后微小殘留病(MRD)的持續陰性是目前MM的最佳預后指標之一，但MRD檢測方法及評判標準尚有待標準化，以便使各家中心的結果可穩定地參照比較。在此之前，我們暫將該項目作為中心科研項目開展，未列入常規診療規范。此外，對于部分在已公布數據中顯示良好療效的藥物及治療組合，盡管國內外指南尚未及時推薦或推薦位置偏后(如維持治療中的伊沙佐米)，我們也將其納入診療規范。面對同樣的數據，中國的醫生應該有自己的前瞻性思考，不必亦步亦趨。

1 初診及復發首次就診檢查項目

·血液檢查：血常規，外周血涂片(漿細胞百分比)，肝腎功能(含白蛋白、LDH)，電解質(含Ca2+)，β2-MG，凝血功能，血清免疫球蛋白定量，血清蛋白電泳，血清免疫固定電泳，血清游離輕鏈，心肌酶譜，肌鈣蛋白，NT-proBNP，血清黏滯度，CRP，T-SPOT。

·尿液檢查：尿常規，24 h尿總蛋白及輕鏈，尿蛋白電泳，尿免疫固定電泳。

·影像學檢查：全身X線平片(頭顱、頸椎、胸椎、腰椎、肋骨、骨盆、股骨、肱骨)或PET/CT。

·骨髓檢查：骨髓穿刺細胞學涂片分類，骨髓活檢及免疫組化染色(含剛果紅染色)，流式細胞術，染色體核型。

·熒光原位雜交(FISH)：CD138磁珠分選檢測del(17p)，t(4;14)，t(14;16)。

·其他：骨密度，心電圖，超聲心動圖。

·可能需要：皮下脂肪/唇腺活檢剛果紅染色，孤立骨/髓外漿細胞瘤活檢，CD138磁珠分選FISH檢測1q21擴增，del 13，t(11;14)，t(14;20)。

2 療效評估及隨訪檢查項目

·血液檢查：血常規，肝腎功能(含白蛋白、LDH)，電解質(含Ca2+)，β2-MG，凝血功能，血清免疫球蛋白定量，血清蛋白電泳，血清免疫固定電泳，血清游離輕鏈，心肌酶譜，肌鈣蛋白，NT-proBNP，CRP。

·尿液檢查：尿常規，24 h尿總蛋白及輕鏈，尿蛋白電泳，尿免疫固定電泳。

·影像學檢查：全身X線平片(頭顱、頸椎、胸椎、腰椎、肋骨、骨盆、股骨、肱骨)或PET/CT(每年1次或出現癥狀時)。

·骨髓檢查：骨髓穿刺細胞學涂片分類，骨髓活檢及免疫組化染色(含剛果紅染色)，流式細胞術

(每2個療程1次或需要時)。

·初診及病程中出現的異常指標。

3 初治患者治療流程

本中心初治患者治療流程見圖1。

圖1 初治患者治療流程圖

4 誘導方案

本中心MM患者誘導方案見表1。

表1 MM患者誘導方案

#所有接受硼替佐米或伊沙佐米治療的患者，應服用阿昔洛韋等抗病毒藥物預防帶狀皰疹病毒激活；*長期應用含糖皮質激素化療方案的患者，應預防真菌及卡氏肺囊蟲感染；&接受來那度胺治療的患者，建議預防性應用阿司匹林(100 mg/d)或抗凝治療

5 干細胞采集動員方案

環磷酰胺3.0 g/m2(單次或分2 d給入)+G-CSF。

6 自體干細胞移植預處理方案

馬法蘭(200 mg/m2)，或Bu/Cy±VP16方案。

7 移植后鞏固方案

造血干細胞移植后2個月開始，應用原誘導方案鞏固2個療程，2個月一療程。

8 維持治療(任選其一)

單藥伊沙佐米：4.0 mg，口服，每月第1、8、15天，維持2年或直至進展。單藥來那度胺：10 mg，每日口服，維持2年或直至進展。

9 復發及難治MM方案

本中心復發及難治MM方案詳見表2。

表2 復發及難治MM方案

*DCEP方案推薦進行3～4個療程，進入維持治療；長期應用含糖皮質激素化療方案的患者，應預防真菌及卡氏肺囊蟲感染；需造血生長因子支持

10 隨訪

治療結束后，每3個月1次隨訪，檢查項目見前述。

11 輔助治療

·骨病

全部需要治療的活動性MM患者均應接受雙膦酸鹽每月1次治療，維持1年，之后每3個月1次，應用期間監測腎功能。

MM患者存在脊髓壓迫，脊柱不穩定，長骨骨折及劇痛性病理性骨折時，組織有骨科及放療科參與的多學科協作小組(MDT)討論，尋求綜合解決方案。

·腎功能不全

最關鍵的措施為針對MM的有效治療，推薦三藥聯合，如VCD等方案，并且藥物劑量無需調整。

其他方法包括水化和血漿置換等。

避免應用非甾體類抗炎藥及靜脈造影劑，暫緩應用雙膦酸鹽。

癥狀性氮質血癥建議血液透析(高截留量血液透析清除游離輕鏈效果佳)。

高尿酸血癥患者需應用別嘌醇。

·高鈣血癥

主要措施包括水化、糖皮質激素和雙膦酸鹽(首選唑來膦酸)。對難治性高鈣血癥，可考慮應用降鈣素。

·感染

對于反復感染的低丙種球蛋白血癥患者，予靜脈注射丙種球蛋白(0.4 g/kg)。

所有接受硼替佐米或伊沙佐米治療的患者，應服用阿昔洛韋等抗病毒藥物預防帶狀皰疹病毒激活。

長期應用含糖皮質激素化療方案的患者，應預防真菌及卡氏肺囊蟲感染。

·高黏滯血癥

考慮血漿置換。

·血栓

對接受來那度胺治療的患者，建議預防性應用阿司匹林(100 mg/d)或抗凝治療。

·間質性肺炎

治療中出現非粒細胞缺乏性發熱、氣促或持續咳嗽等癥狀應及時行胸部CT平掃(增強CT有加重間質性肺炎的風險)及血氣分析，盡早發現并處置可能的間質性肺炎。

·貧血

針對MM治療后貧血改善不明顯者，考慮應用促紅細胞生成素。

12 附 錄

12.1 診斷標準 診斷標準詳見表3。

12.2 分期系統 分期系統詳見表4、表5。

12.3 療效標準 完全緩解(CR)：血清和尿免疫固定電泳陰性，無軟組織漿細胞瘤，骨髓中漿細胞比例<5%；對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除滿足以上CR的標準外，還要求FLC的比例恢復正常(0.26～1.65)。以上指標均需連續兩次評估。嚴格意義的CR(sCR)：滿足CR標準的基礎上要求FLC比例正常及骨髓中無克隆性漿細胞(免疫組化或2～4色的流式細胞術證實)。以上指標均需連續2次評估。

表3 MM診斷標準

表4 國際分期體系(International Staging System，ISS)

表5 修正的國際分期體系(Revised International Staging System，R-ISS)*

*細胞遺傳學高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p), t(4;14), t(14;16)；除此之外為標危

非常好的PR(VGPR)：蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100 mg/24 h；在僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除滿足以上VGPR的標準外，還要求受累和未受累FLC之間的差值縮小>90%。以上指標均需連續2次評估。

部分緩解(PR)：(1)血清M蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白減少≥90%或降至<200 mg/24 h；(2)若血清和尿中M蛋白不可測，則要求受累與非受累FLC之間的差值縮小≥50%；(3)若血清和尿中M蛋白以及血清FLC均不可測，并且基線骨髓漿細胞比例≥30%時，則要求骨髓內漿細胞數目減少≥50%；(4)除上述標準外，若基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小≥50%；(5)如做影像學檢查，則應無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據。以上指標均需連續2次評估。

微小緩解(MR)：血清M蛋白減少25%～49%，24 h尿本-周蛋白減少50%～89%；若基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小25%～49%；溶骨性骨骼損害的數量和大小沒有增加(可允許壓縮性骨折的發生)。

疾病穩定(SD)：不符合CR、VGPR、PR及PD標準。如做影像學檢查，則應無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據。

疾病進展(PD)：至少應符合以下1項標準(以下百分數均為與治療獲得的相應指標最低數值相比)。(1)血清M蛋白升高≥25%(升高絕對值≥5 g/L)，若基線血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白增加大于或等于10 g/L即可；(2)尿本-周蛋白升高≥25%(升高絕對值≥200 mg/24 h)；(3)若血清和尿M蛋白無法檢出，則要求血清受累與非受累FLC之間的差值增加≥25%(增加絕對值>100 mg/L)；(4)若血清和尿中M蛋白以及血清FLC均不可測，則要求骨髓漿細胞比例升高≥25%(增加絕對值≥10%)；(5)出現新骨骼損害或軟組織漿細胞瘤，原有骨病變或軟組織漿細胞瘤明確增大；(6)出現完全歸因于MM的高鈣血癥。在開始新治療前必須進行連續2次療效評估。