認知聯合運動療法干預阿爾茨海默病及輕度認知障礙老年人的Meta分析

陳宇婧，杜世正，丁歡，李瑋彤，徐桂華

本研究意義：

Meta分析表明體育鍛煉有助于維持和改善健康老年人的認知功能，也有動物實驗證實運動會增加前額皮質和前海馬的體積，并且能增強神經功能和血管生成，降低心血管危險因素，但目前對輕度認知障礙或癡呆老年人的相關研究較少。由于人體動力學和認知發展相互依存、密切相關，本研究針對認知結合運動的聯合療法，篩選出國內外相關隨機對照試驗進行Meta分析，發現聯合療法對于老年患者的認知功能水平、日常生活能力、抑郁水平、執行功能、記憶力與注意力等方面均有不同程度的改善，并且此方法簡便易廉，適合臨床推廣應用。

隨著人口老齡化速度的加快，阿爾茨海默?。ˋD）患病人數日趨增多，報告顯示2015—2050年，全球AD患病人數將從4 600萬人成倍增長至1.315億人［1］，可見AD是當今全球人類面臨的重大難題。截至2017年，我國AD患病人數約為780萬，居世界第1位［2］。輕度認知障礙（MCI）是介于健康老年人和AD老年人的中間階段［3］，主要癥狀為漸進性衰退，表現為記憶功能受損。AD及MCI均嚴重地影響患者生活，給家庭、社會帶來較大的精神和經濟負擔，但兩者發病機制尚不明確，缺乏有效的治療手段，用藥效果不顯著且安全性有待論證，所以非藥物干預是近年研究的熱門。

研究表明神經可塑性和認知補償能力可能是非藥物干預效果的基礎［4］，參加多模態活動的老年人發展為AD的可能性更小［5］，但并非項目隨意組合就能夠產生效果。有證據表明，前額葉皮層和小腦皮質分別與認知和動力學有關，皮質間的交互作用反映出動力學和認知發展相互依存、密切相關［6-7］。目前，國內關于認知聯合運動療法干預AD及MCI效果的相關研究及文獻較少，為進一步客觀評價其療效，本研究對國內外相關隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由兩名研究人員計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EBSCO、CINAHL、EMBase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網，并采用文獻追溯法進行補充，檢索時間為建庫至2018年5月。采用主題詞和自由詞相結合的方式，檢索語種限定為中、英文，包括未公開出版或刊登的灰色文獻，以“dementia/Alzheimer disease/senile dementia/cognitive defect/cognitive dysfunction/cognitive disorder”“exercise/physical training/physical activity/resistance training/physical exercise/aerobic therapy/progressive resistance training/resistance exercise/cognitive therapy/cognitive stimulation/memory training/emotional behavior therapy/cognitive behavior therapy”“multimodal/combined/cognitive-motor/dual-task”“randomized controlled trial/controlled clinical trial/randomized/placebo/clinical trials as topic/randomly/trial”為英文檢索詞，以“癡呆/阿爾茨海默病/混合性癡呆/認知障礙/認知受損”“運動/身體鍛煉/活動/抗阻運動/有氧運動/認知療法/認知刺激/記憶訓練/情緒行為療法/認知行為療法”“聯合/聯合療法/多模態/多任務/綜合”為中文檢索詞。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為符合AD診斷標準［8］或經精神狀況檢查表［9］評定存在MCI的老年人，并且治療組和對照組基線資料具有可比性；（2）干預方法：治療組采用認知聯合運動療法，對照組采用常規運動、康復和護理等；（3）觀察指標包括認知功能〔簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分、阿爾茨海默病認知量表（ADAS-COG）評分〕、日常生活能力〔日常生活能力量表（ADL）評分、擴大日常生活活動量表（E-ADL）評分、肯尼自我護理評估（KSCE）評分、改良Barthel指數（MBI）〕、抑郁水平〔老年抑郁量表（GDS）評分、韓國版老年抑郁量表（K-GDS）評分、康奈爾癡呆抑郁量表（CSDD）評分〕、執行功能（言語流利性、獨立站立與平衡能力、疾病影響程度）、記憶力與注意力〔Rivermead行為記憶測試（RBMT）、日常注意力測試（TEA）、Rey-Osterrieth復雜圖形記憶測驗（ROCFT）〕、實驗室檢查；（4）研究類型為RCT；（5）語種限制為中、英文；（6）重復報告的研究采用滾雪球方法納入。排除標準：（1）研究對象為由創傷性腦損傷或占位性病變引起的癡呆，單純血管性癡呆，嚴重視聽障礙，嚴重精神障礙或癡呆、癲癇，無法合作，伴有嚴重心、肝、腎等疾病，結構或功能性肢體損傷，小學及以下文化程度，依從性差，不能耐受、接受治療；（2）結果判斷指標定義不明確、分類錯誤、統計學方法有誤；（3）不能提取相關數據的研究，包括未獲得全文、會議記錄、文獻評論、信件等；（4）偏倚等級為C級。

1.3 質量評價和資料提取 采用標準化數據提取表提取數據，主要提取的數據包括：第一作者、地區、發表時間、疾病、組別、例數、干預措施、治療方案、形式、結局指標。由兩名研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取后交叉核對，如有分歧通過第三方決定。采用Cochrane評價手冊5.1.0的評價偏倚風險標準［10］評價納入文獻，包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、是否描述失訪、結果數據的完整性、選擇性結果報告、其他偏倚7個條目。7個條目均符合為A級，提示低度偏倚風險；部分條目符合為B級，提示中度偏倚風險；7個條目均不符合為C級，提示高度偏倚風險。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.0軟件進行統計學分析。測量工具相同的計量資料采用加權均數差（MD）及其95%可信區間（CI）表示，否則采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示；計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI表示。采用I2值和Q檢驗對納入研究的異質性進行評價，若P≥0.10，I2＜50%時，表示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析；若P＜0.10，I2≥50%時，表示各文獻間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析；對異質性明顯的文獻進行亞組分析或敏感性分析或描述性分析；臨床試驗提供數據不足采用描述性分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

圖2 兩組MMSE評分比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the comparison of MMSE scores between two groups

圖3 兩組ADAS-COG評分比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the comparison of ADAS-COG scores between two groups

圖4 兩組日常生活能力評分比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of activity of daily living scores between two groups

2 結果

2.1 文獻檢索結果及文獻特征 初步檢索出相關文獻1 070篇，采用NoteExpress 3.2軟件排除重復文獻后獲得746篇；閱讀文題和摘要后獲得33篇；閱讀全文后，最終納入13篇RCT［11-23］。共納入患者919例，812例完成研究，失訪率為11.6%。文獻篩選流程圖見圖1，納入文獻基本特征見表1。

2.2 質量評估 4篇文獻［11，16-17，22］使用了計算機隨機數字表法；4篇文獻［11，14，17，22］使用了分配隱藏；3篇文獻［11，17，22］為雙盲設計，且文獻均說明了研究過程中病例失訪情況，研究方法學質量相對較高；3篇文獻［11，17，22］為 A 級，其余文獻［12-16，18-21，23］為 B 級。質量評價結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 認知功能水平

2.3.1.1 MMSE 評分 6篇文獻［13，18-22］報道了MMSE評分，各研究間無統計學異質性（P=0.24，I2=26%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療組MMSE評分高于對照組，差異有統計學意義〔MD=0.73，95%CI（0.09，1.38），P=0.03，見圖 2〕。

2.3.1.2 ADAS-COG評分 2篇文獻［11，17］報道了MCI患者的ADAS-COG評分，各研究間無統計學異質性（P=0.48，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療組MCI患者的ADAS-COG評分低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-1.30，95%CI（-1.65，-0.95），P＜0.000 01〕。2 篇文獻［12，22］報道了AD患者的ADAS-COG評分，各研究間無統計學異質性（P=0.31，I2=4%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組AD患者的ADAS-COG評分比較，差異無統計學意義〔MD=-0.32，95%CI（-0.69，0.05），P=0.09，見圖3〕。

2.3.2 日常生活能力 7篇文獻［12-15，20，22-23］報道了日常生活能力評分，其中 4篇［13，20，22-23］采用ADL，1篇［12］采用 E-ADL，1 篇［14］采用 KSCE，1 篇［15］采用MBI，各研究間有統計學異質性（P=0.005，I2=68%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療組日常生活能力評分高于對照組，差異有統計學意義〔SMD=0.43，95%CI（0.02，0.85），P=0.04，見圖 4〕。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3.3 抑郁水平 6篇文獻［13-16，21-22］報道了抑郁水平，其中 3 篇［14，21-22］采用 GDS，1 篇［15］采用 K-GDS，2篇［13，16］采用CSDD，各研究間有統計學異質性（P=0.004，I2=71%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療組抑郁水平低于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-0.85，95%CI（-1.37，-0.34），P=0.001，見圖5〕。

2.3.4 執行功能

2.3.4.1 言語流利性 3篇文獻［11，13，20］報道了言語流利性，各研究間無統計學異質性（P=0.50，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，治療組言語流利性高于對照組，差異有統計學意義〔SMD=0.81，95%CI（0.38，1.24），P=0.000 2，見圖 6〕。

2.3.4.2 獨立站立與平衡能力 2篇文獻［14，21］采用Berg平衡量表評估獨立站立能力，YOON等［14］研究顯示，治療組干預12周后獨立站立能力評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；BURGENER等［21］研究顯示，兩組干預20周后獨立站立能力評分比較，差異無統計學意義（P=0.87）。YOON等［14］采用跌倒效能量表（MFES）評估不跌倒自我確認程度，結果顯示，治療組不跌倒自我確認程度高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。FERI等［16］研究顯示，治療組干預24個月后單腿站立時間（SIP）長于對照組，差異有統計學意義（P=0.02）。

表2 納入文獻的偏倚風險評估Table 2 Evaluation results of bias risk of the included studies

圖5 兩組抑郁水平比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the comparison of depression level between two groups

圖6 兩組言語流利性比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the comparison of verbal fluency between two groups

2.3.4.3 疾病影響程度 FERI等［16］采用健康狀況調查簡表（SF-36）評估活動能力、自立能力、社會交往、情緒行為、警覺行為、飲食、工作、睡眠和休息、家務管理、文娛活動，結果顯示，治療組干預24個月后SF-36評分高于對照組，差異有統計學意義（P=0.02）。MACI等［13］采用額葉功能評定量表（FAB）評估概念化、心理靈活性、程序性控制、對干擾的敏感性、環境自主性，結果顯示，治療組干預后FAB總分高于干預前，對照組干預后FAB總分低于干預前。

2.3.5 記憶力與注意力 KOUNTI等［18］通過Rivermead行為記憶測試（RBMT）評估新技能學習、空間記憶、聽覺記憶、視覺記憶、前瞻性記憶、日期和定向，采用日常注意力測試（TEA）檢測患者反應能力、分配性注意能力，采用Rey-Osterrieth復雜圖形記憶測驗（ROCFT）測試患者視覺空間能力，結果顯示，治療組干預后RBMT得分與干預前比較，差異無統計學意義（P=0.05）；治療組干預后TEA得分、ROCFT得分均高于干預前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組干預后RBMT得分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.6 實驗室檢查 VENTURELLI等［19］研究顯示，治療組干預后皮質醇水平低于干預前，差異有統計學意義（P＜0.05）；單純運動組干預后皮質醇水平低于干預前，差異有統計學意義（P＜0.05）；但治療組與單純運動組干預后皮質醇水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。有研究顯示，治療組干預7個月后行磁共振成像（MRI）顯示海馬體及周圍容積無增大；治療組海馬體旁區域內側顳葉腦血流值（CBF）大于對照組，差異有統計學意義（P=0.001）［17］。

2.4 發表偏倚 由于本研究納入文獻較少，不能直接采用漏斗圖評估發表偏倚，故本研究可能存在潛在的發表偏倚。

3 討論

3.1 認知聯合運動療法對AD的干預效果 Meta結果顯示，認知聯合運動療法對患者認知功能有一定的改善作用；對患者的日常生活能力、抑郁水平均有改善作用；而對患者的獨立站立與平衡能力、言語流利性、對疾病的影響程度效果不顯著，但較治療前均有所改善；記憶力與注意力方面，僅有2篇文獻［14，18］有相關報告，且效應極小，說明干預對患者的記憶力與注意力的改善效果不理想，但仍需進一步研究證明。

認知聯合運動療法可改善MCI患者的認知功能并延緩其癥狀惡化，但對于AD患者的效果并不明確，因此對癡呆癥狀的早期識別與干預至關重要。然而，文獻評分均未細化，且干預措施各有不同，削弱了文獻間可比性，也無法辨別干預對認知能力起作用的具體模塊。

患者日常生活能力下降會導致生活質量降低、增加長期護理的費用。Meta分析結果顯示，認知聯合運動療法可使患者日常生活能力得到改善、穩定或延緩下降速度，且這種影響是持續的［12］。

AD患者易出現抑郁癥狀，抑郁一方面升高了發病率、病死率甚至自殺率［24］，另一方面加重了醫療和經濟負擔，認知聯合運動療法在改善認知和身體機能的同時，建立了患者與他人溝通的橋梁，提供了社交的機會，構建了患者、照顧者、治療師、同伴之間的良性支持系統。

執行能力方面，首先，YOON等［14］采用認知結合有氧運動的模式能有效提升患者獨立站立與平衡能力，而BURGENER等［21］運用認知結合太極拳的方式則顯示陰性結果，提示結果的差異性可能與運動方式、干預時間等有關，需進一步試驗論證。其次，認知聯合運動療法能顯著提升患者的言語流利性，目前語言功能受損已公認是AD早期特征之一，并有其特殊的模式及演變過程，涉及口語表達、復述、理解、命名、閱讀及書寫等各個方面［25］，相較于目前的語言康復訓練、藥物治療、經顱刺激療法等，認知聯合運動療法更簡便易廉且無并發癥。2篇文獻［13，16］通過SIP、FAB綜合評定患者的執行功能，差異均具有統計學意義。然而，該指標仍需擴大研究數量進一步驗證。

對于實驗室檢查，僅有2篇文獻［17，19］分別探究了患者皮質醇水平與MRI變化，體內皮質醇水平與癡呆認知功能相關，皮質醇過高會導致記憶力衰退、抑郁、腦損傷等，是癡呆的危險因素之一。VENTURELLI等［19］研究顯示，患者皮質醇水平較干預前有較大改善，但與單純療法相比并無增益。今后應重點關注生物學標志物、多模態影像學和神經電生理學等特征性指標。

3.2 認知聯合運動療法與單一療法的比較 僅有2篇文獻［11，19］進行了聯合與單一療法的四組比較，其中，FIATARONE等［11］對MCI患者干預18個月后，發現高強度漸進抗阻訓練（PRT）組對患者執行功能的提升比聯合組高74%，整體功能提升比聯合組高48%，兩組間認知功能的改善無顯著差異，各指標均優于認知組，作者認為可能由于PRT運動強度大，聯合干預對患者來說是身心的挑戰，壓力過度導致聯合組效果不如預期。VENTURELLI等［19］對AD患者干預12周后發現聯合組與運動組的行為障礙和躁動癥狀均顯著減少，聯合組稍高于運動組，兩組間認知功能的改善則無顯著差異，各指標均優于認知組，與已有研究結果差異大，不論是健康［26-27］或是認知障礙［28］的老年人，結果均顯示認知聯合運動療法效果顯著優于單一療法。由此可見，要使聯合效應增強，需對認知和干預的方式做出界定。認知療法包括認知刺激、認知訓練和認知康復，但嚴格依照方法進行分類的研究不多，且每一種方法在具體操作中常有交叉，所以是否需要對認知干預進行分類是值得商榷的［29］；而運動的形式更為多樣，應考慮兩個最重要的變量：強度和持續時間。

目前，國內外研究主要集中在認知或運動單一療法干預癡呆及MCI老年人，對于二者的聯合療法研究極為少數。Meta分析表明，運動療法可輕至中度提升癡呆患者的認知功能［30］；再者，Meta分析得出認知聯合運動療法可中度提升健康老年人的整體認知水平，并且輕度改善其視覺空間能力、記憶力、執行功能和注意力［31］。因此，認知聯合運動療法干預癡呆及MCI患者應成為未來研究的重點，也應探究與其他干預方式進行融合的多模式干預的療效，對于認知障礙人群公共健康的促進及維護具有普適意義。

3.3 局限性與啟示 本次Meta分析的局限性及啟示有以下幾點：（1）研究的干預特征（包括訓練類型、獨立或雙任務、干預頻次、周期等）存在較大異質性，對研究結果有影響，仍不清楚最適合患者、效果最佳的方案；運動鍛煉的形式更為多樣，如何選擇適合患者的運動方式，同時滿足其需求并提升其依從性值得進一步探討；（2）僅有2篇文獻進行多組對照，比較聯合療法與單一療法的差異，嚴格按照方法學要求開展更多的RCT予以驗證哪些功能域受益于聯合干預。（3）AD是長期慢性病，有難以逆轉、干預效果不顯著的特點，而大部分試驗干預時間較短，且隨訪時間各不相同，未來研究應該關注聯合療法的長期效應，增加干預時間，并進行長期、定期的隨訪。（4）觀察結局指標不一致，應制定使用更全面的評估量表與評價方法。（5）本研究檢索的語言為中英文，可能造成文獻收錄不全。

4 結論

綜上所述，本研究運用Meta分析，探究認知聯合運動療法干預AD及MCI老年人的療效，認為認知聯合運動療法可不同程度地改善或緩解老年患者的認知功能水平、日常生活能力、抑郁水平、執行功能、記憶力與注意力等，具有較好的臨床療效，并且具備經濟性及可及性的特點，因而聯合療法值得臨床借鑒。本研究納入13篇文獻，樣本量大且文獻質量較高，但其干預方式、強度、時間、治療依從性、評價指標等因素的差異，使結果的解釋復雜化。未來尚需要更多設計嚴謹的多中心和大樣本RCT進一步驗證，提升原始資料的證據等級，以期為臨床治療方案的選擇提供更多有價值的參考。

作者貢獻：陳宇婧進行文章的構思與設計，文獻/資料收集，文獻/資料整理，撰寫論文，論文的修訂；杜世正、丁歡、李瑋彤、徐桂華進行文章的可行性分析；杜世正負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。