影響胃癌腹膜轉移患者生存期相關因素分析

杜 彬，翁小嬌，吳日平，林小燕，賴金火

(福建醫科大學附屬協和醫院腫瘤內科,福建 福州 350001)

胃癌是中國最常見惡性腫瘤之一，發病率和死亡率位于第二位，發現時多晚期，生存期不足1年，預后差[1]。胃癌腹膜轉移是進展期胃癌最常見的轉移形式，約占40%～63%,臨床上對腹膜轉移很難做出早期診斷，但隨著腹腔鏡、影像學及實驗室檢查技術逐漸成熟，診斷水平不斷提高，臨床醫生能夠更早地介入胃癌腹膜轉移治療中。隨著腹膜轉移對胃癌患者生存情況的影響日趨被重視，本研究回顧性分析了66例胃癌腹膜轉移患者的臨床病理特點及診療過程，探討其與生存期關系，并對國內外相關研究文獻進行復習，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：以 2012年3月～2014年3月在福建醫科大學附屬協和醫院腫瘤內科收治的121例初治轉移性胃癌患者，其中66例診斷腹膜轉移，男43例(65.15%)，女23例(34.85%)，年齡29～82歲，平均58歲。所有患者在治療前均經過胃鏡下活檢術或姑息手術，有明確病理組織學結果支持胃癌診斷，腹膜轉移的診斷標準至少滿足以下一項[2]：①腹腔鏡檢查加腹腔灌洗脫落細胞檢查；②腹腔游離癌細胞檢查；③影像學檢查(CT、MRI或PET-CT)。

1.2治療及隨訪方法：收集患者的臨床病理特征包括性別、年齡、ECOG評分、腫瘤部位、組織病理類型、手術史、腹腔積液、轉移部位；實驗室檢查包括癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)以及全身治療情況。本組患者出院后，均通過電話與門診復查等方式隨訪。2 年內每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次。生存時間定義為確診胃癌腹膜轉移之日至死亡日，以月為單位。隨訪時間截止至2016年12月。

1.3統計學方法：應用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，生存率采用Kaplan-Meier法計算，Log-rank檢驗和Cox風險回歸模型分別用于單因素和多因素分析。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

圖1 66例胃癌腹膜轉移患者的中位生存曲線

2.1本組患者的特點及治療情況：本研究共納入66例胃癌腹膜轉移患者，中位生存時間10.23個月(95%CI：8.24～12.22)，其中38例(57.6%)病理類型為中分化或高分化腺癌，28例(42.4%)為低分化或印戒細胞癌，39例(59.1%)無腹腔積液，27例(40.9%)合并腹腔積液，63例診斷腹膜轉移時合并其他部位轉移，其中肝轉移45例，淋巴結轉移54例，肺轉移32例，其他轉移14例，57例患者接受至少1個周期的全身化療，與無化療相比生存期延長5.8個月(12.13 VS 6.33)，21例患者接受至少1次腹腔灌注治療,比未接受組生存期延長7個月(16.17 VS 9.17)。見圖1。

2.2影響胃癌腹膜轉移患者生存率的影響因素：單因素分析顯示胃癌腹膜患者中ECOG評分<2分(P=0.037)，無腹腔積液(P=0.03)，接受全身化療(P<0.001)或腹腔灌注治療(P<0.001)與預后正相關，多因素分析顯示是否接受全身化療(P=0.01)及腹腔灌注治療(P=0.003)是影響患者生存期的保護性因素。見表1、表2。

表1影響胃癌腹膜轉移患者生存期的單因素分析

臨床病理特征例數生存期[中位數(95% CI)月]P值性別 男4311.13(8.432～13.828)0.584 女239.17(6.353～11.987)年齡 ≤65歲5210.37(8.216～12.524)0.977 >65歲149.43(4.535～14.325)ECOG <25111.43(9.461～13.399)0.037 ≥2159.13(6.264～11.996)原發灶部位 胃食管結合部、賁門109.6(4.704～14.496) 胃體3810.37(7.761～12.979)0.673 胃竇1810.2(9.867～10.533)組織類型 高、中分化3811.43(8.711～14.149)0.341 低分化+印戒細胞289.4(7.533～11.267)原發灶切除 無3011.43(9.176～13.684)0.559 有369.4(6.416～12.384)伴有腹腔積液 無3912.27(9.7～14.84)0.03 有279.4(7.581～11.219)合并其他部位轉移肝轉移 無219.17(7.688～10.652)0.118 有4511.13(9.005～13.255)肺轉移 無129.13(6.872～11.388)0.273 有5411.13(9.103～13.157) 淋巴結轉移 無329.17(7.787～10.553)0.108 有3412.17(10.644～13.696)其他部位轉移 無148.17(6.282～10.058)0.129 有5210.37(7.944～12.796)血清CEA(μg/L) ≤5309.43(7.954～10.906)0.119 >53611.43(8.49～14.37)血清CA125(U/mL) <35249.43(7.15～11.71)0.697 ≥354211.13(8.41～13.85)化療 有5712.13(10.308～13.952)<0.001 無76.33(4.636～8.024)腹腔灌注 有2116.17(14.331～18.009)<0.001 無459.17(7.556～10.784)

表2影響胃癌腹膜轉移患者生存期的多因素分析

影響因素HR(95% CI)P值ECOG≥2分0.626(0.338～1.159)0.136不伴有腹腔積液0.994(0.513～1.924)0.985化療0.29(0.113～0.744)0.01腹腔灌注0.327(0.155～0.689)0.003

3 討論

腹膜轉移是導致胃癌患者死亡的主要原因之一，5年生存率僅0～7%，接近20%患者術前或術中發現腹膜轉移，中位生存期僅4個月，術后大約40%～50%可出現異時性腹膜轉移，診斷后中位生存期約4～6個月[3-4]。腹膜轉移早期并無明顯臨床表現，診斷多源于術中，可能與轉移灶病灶較小有關，故患者多以發現腫瘤標志物升高或腹腔積液就診。因此，腹膜轉移的診斷主要依據原發腫瘤病史、腫瘤標志物、影像學檢查及腹水游離癌細胞檢查。CT診斷胃癌腹膜轉移的敏感度為33%～51%，特異度為95%～99%，優于超聲(Ultrasonography，US)和PET-CT檢查[5]。癌胚抗原、癌抗原125(CAl25)、癌抗原19-9(CAl99)、癌抗原724(CA724)也是常用的腫瘤標志物，盡管這些血清學指標的升高與腹膜轉移成正相關，但其敏感度及陽性預測值均較差[6]。本組患者中，中位生存期10.23個月，27例(40.9%)影像學發現腹腔積液，36例(54.5%)發現CEA升高，42例(63.6%)發現CA125升高，總體敏感性與既往研究相符，因此，對于有原發惡性腫瘤病史的患者，應詳細詢問病史，有計劃系統地檢查以利于腹膜轉移的早期發現。

胃癌腹膜轉移的高危因素包括TNM分期、淋巴結外浸潤、Borrmann分型Ⅲ～Ⅳ型、Lauren分型彌漫性及腹腔游離癌細胞陽性等[7]。T3、T4和N陽性患者腹膜轉移的發生率為25%,術后病理提示淋巴結陽性患者比陰性者轉移率高出3.84倍，同時有淋巴結結外轉移患者，腹膜轉移風險更高。Qiu MZ基于SEER數據庫研究中檢索3 218名Ⅳ期胃癌患者，肝轉移3 218例(41.30%)，肺轉移1 126例(14.45%)，骨轉移966例(12.40%)，腦轉移患者151例(1.94%)[8]，有學者報道，胃癌肝轉移時約9.6%出現單純腹膜轉移，并存腹膜及淋巴結轉移約17.0%，同時并存多個部位的轉移，往往提示更差的預后[9]。本研究入組患者中合并肝轉移約68.2%，肺轉移約48.5%，淋巴結轉移約81.8%，合并多部位轉移者生存期更短，預后更差。

全身化療是臨床上晚期胃癌的主要治療手段，目前尚無標準的方案，常用的藥物主要為紫杉醇類、氟尿嘧啶類及鉑類藥物。Shigeyasu K報道S-1聯合多西他賽治療胃癌腹膜轉移，無進展生存期為212天，中位生存期459天[10]。Yamada等在一項Ⅲ期臨床研究中對比SOX方案與SP方案一線治療晚期胃癌的療效及安全性，亞組分析顯示SOX方案對腹膜轉移的療效更佳(HR=0.646，P=0.032)[11]。JCOG0407研究中顯示對于腹膜轉移患者，二線使用紫杉醇中位期7.7個月，中位PFS 3.7個月[12]。本研究中，接受全身化療的57例患者的生存期較未化療者延長5.8個月(12.13 VS 6.33)，化療能改善患者癥狀及生活質量，為其接受多線治療打下基礎。

腹水是影響晚期胃癌患者生存質量及預后的重要因素，腹腔灌注治療可提高局部藥物濃度，以控制腹水及改善生活質量。目前雖無大宗臨床研究確認腹腔灌注化療的療效，但國內外已有學者認為腹腔灌注治療對腹膜轉移癌有較好療效[13]。本研究中，合并腹腔積液患者生存期更短(9.4 VS 12.27)，21例患者接受至少1次腹腔灌注治療,與相比未接受者生存期延長7個月(16.17 VS 9.17)，后續研究可以把腹水量及灌注藥物進行探索性分層分析。

綜上所述，胃癌腹膜轉移是晚期胃癌常見轉移方式，預后差，早期診斷有一定困難，發現后若合并腹腔積液及其他部位轉移預后更差，但給予全身姑息化療聯合腹腔灌注治療，可能適當改善患者生活質量，并帶來生存獲益。