抗癌戰爭史

文｜馬 迪

事實證明：分子靶向藥在癌癥治療方面確實有著極為強大的效果。

在人類與癌癥抗爭的漫長過程中，治療手段也經歷了數次革命—就在不久前的10月1日，2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國的詹姆斯·艾利森和日本的本庶佑，以表彰兩位科學家對癌癥免疫療法的卓越貢獻。

雖然癌癥有很多種，但有一個共同的特點：某些細胞不受控制地增殖，擴散到健康的器官和組織。對癌癥最早的認知記錄來自古希臘，“醫學之父”希波克拉底最早將癌描述為腫塊，或者叫瘤。

如果把它當做腫塊來認識的話，那么毫無疑問，切除它是最好的選擇。有歷史記載的第一例癌癥手術當屬1809年美國人通過手術的方式切除卵巢腫瘤。從此之后，伴隨著無菌技術和麻醉技術的發展，外科手術成了治療癌癥的主要方式。

1836年，人們第一次通過顯微鏡觀察到“異常細胞”，才開始認識到腫瘤與癌癥不能混為一談—只有惡性腫瘤才能被稱為癌，而那些“異常細胞”才是真正的兇手。于是乎，在手術之外，治療癌癥的思路轉為如何遏制或者殺死這些細胞。

最早的放療可追溯到1895年，當時的人們嘗試用X射線和鐳來治療癌癥。但放射線對人體細胞的攻擊是無差別的，治療癌癥的時候會殺死大量的正常細胞，給患者的傷害極大。

雖然我們經常將放化療放到一塊，但是化療卻比放療出現的時間晚得多。1946年美國人首次采用氮芥治療淋巴瘤標志著現代化療的開端。化療藥物的原理是針對長得快的細胞進行殺傷。

由于放化療都是全身治療，對于患者來說，嚴重的副作用令人異常痛苦。在早期的放化療過程中，很多患者都是因為無法忍受副作用而選擇中斷治療或者自殺（放化療技術發展到現在，副作用已經極大地降低）。然而直到這個時候，人們依舊找不到癌細胞產生的真正原因。

1953年，現代醫學終于迎來了重要的轉折點：沃森和克里克發現DNA雙螺旋結構，人類對于生命的認知便拓寬到了一個嶄新的領域，很多無法解釋的疾病都找了對應的基因突變。癌癥當然也不例外。

隨著分子機制的不斷揭秘，人們發現癌癥和基因突變的關系極為密切。既然癌細胞是因為基因突變而產生，那么我們針對突變位點進行針對性的治療不就行了嗎？于是癌癥治療的第三次革命—靶向藥物應運而生。

事實也證明：分子靶向藥在癌癥治療方面確實有著極為強大的效果。在肺癌治療中，存在EGFR基因突變，單單使用靶向藥就可以達到60%-80%的治愈效果，可以說是人類攻克癌癥的一大勝利。但是，伴隨著分子靶向藥的誕生，癌癥治療的另一個問題又開始不斷地凸顯出來：耐藥。這是由于分子靶向藥一般會精準瞄準某些靶點基因，而一旦靶點基因發生突變，這種靶向藥物就會失去作用，患者的癌癥將會進一步地惡化。

癌癥就像懸在人們頭頂的達摩克利斯之劍，我們迫切需要新的治療方法。

就像癌細胞來自于人體一樣，我們體內也有天然抗癌戰士—免疫細胞。免疫系統的基本性質就是能夠區分“自我”和“非我”，殺死入侵的細菌、病毒和其他威脅。刺激免疫系統原有的能力來對抗腫瘤細胞并不是新鮮的想法。在19世紀末20世紀初，就有人嘗試使用細菌來感染病人，試圖激活免疫系統的防御（當然以失敗告終）。

T細胞是這種防御中的關鍵角色。如果把T細胞比作戰斗力強大的坦克，有些蛋白質就是坦克的“油門”，可以加速它殺傷敵人；另外有一些蛋白質就是“剎車”，以免“坦克”傷及無辜的健康細胞。

20世紀90年代，詹姆斯·艾利森在加州大學伯克利分校的實驗室里研究T細胞蛋白CTLA-4。他是發現CTLA-4可以作為T細胞剎車的科學家之一。幾乎同時，1992年本庶佑發現了PD-1，這是在T細胞表面的另一種蛋白質，與CTLA-4相似，也是T細胞的“剎車”，只是操作機制不同。

兩位科學家不約而同地想到，如果解除T細胞的“剎車”，讓免疫系統加速，重新獲得對癌細胞的追蹤和殺傷能力，可以幫助我們對抗癌癥。由此誕生的免疫療法藥物的好處在于，它并不專門針對某種癌癥，因此無論癌細胞如何快速突變，免疫系統能夠找到它，解決了耐藥性的問題。新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯合治療更加有效，這在黑色素瘤患者中也得到了證明。

2018年諾貝爾獎官網上有這樣一段話：“100多年來，科學家一直試圖讓免疫系統參與抗擊癌癥的斗爭……現在已經徹底改變了癌癥治療方法，從根本上改變了我們對癌癥治療方式的看法。”如今，癌癥的治療已經打開了一扇新的大門，相信不遠的未來，人們再也不必談“癌”色變了。