宮內局部注射與肌內注射甲氨蝶呤治療剖宮產瘢痕妊娠的療效對比觀察

焦方杰 黃 蕾 邱 爽

1.河南省鄭州市第七人民醫院(450000)；2.湖北省襄陽市中心醫院，湖北文理學院附屬醫院

剖宮產瘢痕妊娠是妊娠囊或胚胎位于子宮切口瘢痕處的一種較為少見的異位妊娠[1]。此類妊娠易引起子宮破裂，造成不可控的陰道大量出血，必要時只能通過切除子宮來提高患者生存率，嚴重威脅患者的生命健康[2]。甲氨蝶呤是目前治療早期該病的主要藥物，療效得到了廣泛認可[3]，但用藥方式的對比研究較少。本文將經陰道超聲介入引導和肌肉注射兩種給藥途徑進行了對比分析，探討更有效的給藥途徑用以指導臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經本市倫理委員會同意，選取2016年3月—2018年3月本院就診的瘢痕子宮妊娠患者，按隨機數字表法分為兩組。納入標準：①有陰道流血史和停經史，經陰道彩超和血HCG檢查后確診為瘢痕妊娠，診斷標準參照參考文獻[4]；②有保留生育功能需求；③孕囊直徑<4cm可行藥物流產；④無其他部位異位妊娠。排除標準：①凝血功能異常；②心、肝、腦、腎等有嚴重病變；③甲氨蝶呤過敏。所有患者對本次研究知情并簽署了同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均予以米非司酮50mg口服治療，2次/d，常規抗感染治療。①介入組：經陰道超聲引導下局部注射甲氨蝶呤(通化茂祥制藥有限公司)共30mg，注射時藥物均勻分布于團塊內。超聲設備為KR-S80型彩色多普勒超聲診斷儀(徐州市凱爾醫學儀器有限公司)，頻率6.5MHz。②注射組：深部肌肉注射甲氨蝶呤注射劑50mg。兩組患者均于用藥7d后復查血HCG，若下降率<25%，B超檢查包塊未減小，則重復相同給藥方案給藥1次。

1.3 觀察指標及療效評價

治療前1d及治療后3d、7d采集患者空腹靜脈血測定血清妊娠相關蛋白(PAPP-A)、血管內皮生長因子(VEGF)、抑制素-A(INH-A)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)(試劑盒由上海源葉生物科技有限公司生產)，血病灶部位血供相關指標包括搏動指數(PI)、血管形成指數(VI)、血管指數(FI)、最大血流速度(Vmax)及最小血流速度(Vmin)，記錄患者清宮出血量、血HCG恢復正常時間、月經恢復時間和出院時間。血HCG正常值為(38.0±13.0)ng/ml。治療后7d評價療效：①治愈，臨床癥狀消失，B超檢查包塊明顯縮小，血HCG下降至正常水平；②無效，臨床癥狀改善，盆腔包塊未減小甚至增大，血HCG未下降甚至上升。記錄首次用藥和追加1次用藥后的治愈率，比較兩組患者胃腸道反應、肝功能受損、骨髓抑制、白細胞降低等不良反應發生率。

1.4 統計學指標

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料

共納入68例。兩組患者一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料

2.2 兩組臨床治療情況

觀察組患者手術及術后恢復情況介入組優于注射組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組治愈率比較

治療7d后，介入組治愈率(97.1%，33/34)高于注射組(64.7%,22/34)(Z=33.844,P<0.05)；追加用藥后，介入組治愈率(100%)仍高于注射組(79.4%,27/34)(Z=22.953,P<0.05)。

2.4 兩組治療前后血清檢測指標水平比較

治療前兩組血清各項指標未見統計學差異(P>0.05)；治療后3d、7d時介入組各項指標均低于注射組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者臨床治療情況

表3 兩組治療前后血清檢測指標水平比較

*與介入組比較P<0.05

2.5 兩組治療前后病灶部位血供指標比較

治療前兩組患者病灶部位血供相關指標比較無差異(P>0.05)；治療后3d、7d時介入組各項指標均低于注射組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后病灶部位血供指標比較

*與介入組比較P<0.05

2.6 兩組不良反應發生情況比較

兩組患者治療過程中均未發生嚴重不良反應。介入組發生肝功能異常1例、胃腸道反應2例、白細胞降低1例；注射組發生肝功能異常3例、胃腸道反應5例、白細胞降低3例、骨髓抑制1例，不良反應發生率介入組(4例，11.8%)低于注射組(12例，35.3%)(P<0.05)。治療結束后發生不良反應患者無須特殊治療均自行緩解。

3 討論

剖宮產瘢痕妊娠臨床常表現為陰道不規則出血，若受精卵不斷生長，穿透子宮肌層可能造成子宮破裂，嚴重威脅患者生命安全[5]。目前發生機制尚未闡明，陳新燕[6]等認為：可能是子宮內膜受損引起間質發育不良，使得滋養細胞不斷生長，浸入子宮肌層甚至穿透子宮肌壁，同時著床后胚胎因供血不足，絨毛向切口瘢痕處移植；另外剖宮產術縫合對合錯位、瘢痕組織產生裂隙等也可誘發瘢痕妊娠[7]。

剖宮產瘢痕妊娠的臨床表現不具有特異性，早期診斷存在一定困難，但早期若未得到及時有效治療易發生子宮破裂，引起失血性休克等危重癥，此時只能手術切除子宮，嚴重影響了還生育需求的患者生活質量[8]。目前甲氨蝶呤輔以米非司酮是藥物保守治療的主要方法。甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，對DNA復制、RNA轉錄及蛋白質合成均有抑制作用[9-10]。還可特異性抑制G1和G1/S轉換期細胞，有效阻止胚胎生長[11]。朱國文[12]研究發現，應用甲氨蝶呤有較高的安全性。目前甲氨蝶呤治療剖宮產瘢痕妊娠的用藥方式主要有單次肌肉注射和經陰道超聲介入局部注射兩種。肌肉注射甲氨蝶呤時妊娠囊周圍藥物濃度較低，妊娠囊吸收藥物較緩慢，而且瘢痕子宮瘢痕處纖維組織豐富，血管分布較少，藥物通過血液循環到達病灶較難，理論上臨床療效受到限制，療程也相對較長。同時隨著藥物濃度在全身積累，不良反應發生率也隨之提高。陰道超聲引導可將甲氨蝶呤直接注射至病灶部位，使病灶局部血藥濃度快速升高，克服了肌肉注射時病灶周圍血藥濃度不高的缺點，可縮短治療時間。同時由于藥物不通過血液循環進入體內，全身不良反應也相對較少[13]。

本研究中采用介入治療組治療后，血HCG恢復正常時間、月經恢復時間、出院時間小于注射治療組，說明介導注射甲氨蝶呤治療起效快、療程短，且患者清宮出血量和追加甲氨蝶呤次數亦小，效果更確切；治療7d后，治愈率高于注射治療組，追加用藥后治愈率仍較高，與杜毅勤[14]研究結果相符，說明經陰道超聲介導注射較肌肉注射有更好的療效。血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平可反應異位妊娠孕囊生長情況的作用已被臨床廣泛認可[15]，本文資料中，介入組治療后3d和7d時血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平均低于注射組，病灶血供指標降低程度大于注射組，從血清指標和病灶血供方面也證實了經陰道介入引導用藥的有效性。在用藥安全性方面，兩組患者治療過程中均未發生嚴重不良反應，介入組不良反應發生率低于對照組，治療結束后發生不良反應患者均自行緩解。說明經陰道超聲介導給藥安全性更好。但由于本研究隨訪時間短，對患者再次妊娠時的影響和長期不良反應情況未作進一步隨訪觀察。

綜上所述，經陰道超聲引導局部注射甲氨蝶呤對剖宮產瘢痕妊娠療效顯著，不良反應發生率較低，值得臨床應用。