復方斑蝥聯合恩替卡韋治療乙肝相關性肝癌TACE術后效果及對免疫功能、VEGF的影響

靳 松 黃兆明 吳春明

乙肝相關性肝癌（hepataceilular carcinoma，HCC）是臨床常見惡性腫瘤，惡性程度高。肝動脈介入栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床新型抗腫瘤技術，在治療HCC方面具有重要作用，但TACE術并不能徹底清除腫瘤細胞，且存在乙肝病毒激活、機體免疫力下降的可能，增加了HCC患者術后肝癌轉移和復發的風險[1]。術后抗病毒治療可有效降低術后乙肝病毒爆發帶來的損傷，而復方斑蝥膠囊作為抗腫瘤中成藥制劑可抑制腫瘤血管生成、提高機體免疫力。本研究在抗乙肝病毒的基礎上聯合復方斑蝥膠囊應用于HCC術后患者，觀察其復發情況、血管內皮生長因子（VEGF）水平及機體免疫力，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年6月—2015年6月本院乙肝相關性肝癌患者80例，均為經影像、甲胎蛋白（AFP）和（或）病理診斷證實，卡氏評分≥50分，預期生存期3個月的Ⅱ、Ⅲ期患者[2]。80例患者按照隨機數字表法分為兩組。觀察組40例，男27例，女13例，年齡 42～68 歲，平均（53.26±6.35）歲，平均病程（3.56±1.35）年，病理分期Ⅱ期15例，Ⅲ期25例；卡氏評分[2]60～80 分，平均（68.20±8.56）分。對照組 40例，男 25例、女 15例，年齡 42～65歲，平均（52.78±6.64）歲，平均病程（3.68±1.38）年；病理分期Ⅱ期 16例，Ⅲ期 24例；卡氏評分 60～80分，平均（67.38±8.54）分。兩組患者性別、年齡、分期及卡氏評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 納入標準 （1）全部病例均符合中國抗癌協會肝癌專業委員會提出的診斷標準及臨床分期標準[2]；（2）近期未服用本研究以外治療藥物者。

1.3 排除標準 （1）隨訪時未遵醫囑退出研究者；（2）合并精神疾病者；（3）婦女妊娠者；（4）受試藥物過敏者或存在其他肝臟疾病者；（5）合并其他病毒性肝炎者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組給予西藥抗病毒治療，于TACE術后3天內開始口服恩替卡韋分散片（正大天晴，規格 0.5mg×28 片，批號 201206、201305），1 次0.5mg，1天3次，共8周。觀察組在此基礎之上聯合復方斑蝥膠囊（貴州益佰，規格0.25g×60粒，批號201208、201405）治療，1次3粒，1天2次，飯后口服，連續治療8周。

2.2 觀察指標 （1）治療后復發與生存情況：研究起點為患者治療后第1天，隨訪2年。無瘤生存期：指實施治療后直至腫瘤復發的時間，在本研究中指TACE術后直至腫瘤復發的時間。總生存期：為患者治療后死亡或隨訪結束的時間，在本研究中指TACE術后死亡或隨訪結束的時間；（2）免疫功能檢測：治療前、治療后1、8周時抽取患者靜脈血，應用流式細胞儀（型號 Cyto FLEX，Beckman Coulter）檢測 T 淋巴亞群比例，具體指標有CD3+、NK以及CD4+/CD8+；（3）血清VEGF檢測：分別于治療前和治療后1、2、4、8周采集外周靜脈血，酶聯免疫吸附法（ELISA）定量測定血清VEGF。

2.3 統計學方法 應用SPSS21.0統計軟件進行分析，計量資料用均數±標準差（±s） 表示，采用t檢驗，計數資料率用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組乙肝相關性肝癌患者血清VEGF比較 兩組治療前血清VEGF差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后各時間點VEGF均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組各時間點VEGF低于對照組（P＜0.05），見表 1。

3.2 兩組乙肝相關性肝癌患者免疫功能比較 兩組治療前免疫功能指標差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后對照組CD3+、CD4+/CD8+及NK等指標水平未見明顯變化（P＞0.05）；治療后觀察組CD3+、CD4+/CD8+及NK等免疫功能指標高于對照組（P＜0.05），見表2。

3.3 兩組乙肝相關性肝癌患者復發與生存情況比較術后隨訪2年，兩組無瘤生存率和總生存率相比差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組有4例復發（10.00%），復發時間（16.4±2.3）個月，對照組分別為16例（40.00%）和（7.5±2.2）個月，組間比較觀察組復發率更低，復發時間更長（P＜0.05），見表 3。

4 討論

我國是肝癌的高發國家，其發病原因與飲食、環境、生活習慣等因素相關，其中約90%的肝癌患者有乙肝病史[3]。對于中晚期患者來說，免疫功能與腫瘤的發生、復發均關系密切，肝癌患者細胞免疫功能受到嚴重抑制，TACE的應用使該狀態進一步加重，提高術后肝癌復發的風險[4]。因此對于此類患者而言調節免疫功能非常必要。考慮到乙肝病毒在肝癌致病中的重要性，通常會在TACE術后建議患者長期抗病毒治療，而恩替卡韋是目前臨床抗乙肝病毒能力最強的嘌呤類衍生物，可抑制病毒多聚酶活性，阻斷DNA鏈的延伸[5]。恩替卡韋起效快，可以減輕患者的肝細胞炎癥情況，且耐藥率低，安全可靠，但單用恩替卡韋難以兼顧患者免疫失衡的病理基礎[6]。

該病屬中醫“肥氣”、“痞氣”、“積氣”范疇，中醫認為，正氣虧虛是惡性腫瘤發生的基礎。疾病日久不愈，癌毒不化及TACE術的應用可進一步損傷正氣，最終形成毒瘀并存的局面。復方斑蝥膠囊具有破血消瘀、攻毒蝕瘡的功能。研究[7]發現，斑蝥抗腫瘤活性較強，對于各種惡性腫瘤均有較強的療效；半枝蓮除了具有抗腫瘤作用外，在增強機體免疫力、消炎、抗菌等方面功效卓著[8]；人參皂苷可降低VEGF水平，從而起到抑制腫瘤新生血管的目的[9]；黃芪、刺五加有較強的抗腫瘤作用，提高機體免疫力，還可有效預防化療引起的胃腸道不適[10]；腫瘤患者存在高凝狀態，莪術可改善微循環，促進瘤體縮小[11]。

表1 兩組乙肝相關性肝癌患者血清血管內皮生長因子比較（pg/mL，±s）

表1 兩組乙肝相關性肝癌患者血清血管內皮生長因子比較（pg/mL，±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05

組別對照組觀察組治療8周后85.96±19.74△40.85±20.35△12.572 P＜0.05例數40 40 t P治療前398.63±87.56 325.75±68.34 0.457 P＞0.05治療1周后317.73±58.69△249.67±87.35△19.785 P＜0.05治療2周后194.75±56.78△123.85±55.36△16.356 P＜0.05治療4周后102.45±32.36△65.73±33.36△13.567 P＜0.05

表2 兩組乙肝相關性肝癌患者免疫功能比較（%，±s）

表2 兩組乙肝相關性肝癌患者免疫功能比較（%，±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05

組別對照組觀察組CD3+CD4+/CD8+ NK例數40 40 t P治療前58.49±16.50 59.26±16.37 0.593 P＞0.05治療后59.15±14.16 65.24±12.30△18.287 P＜0.05治療前1.56±0.33 1.58±0.46 0.475 P＞0.05治療后1.56±0.48 1.89±0.51△14.375 P＜0.05治療前19.13±2.17 19.15±2.16 0.618 P＞0.05治療后18.03±2.33 22.13±2.35△12.463 P＜0.05

表3 兩組乙肝相關性肝癌患者復發與生存情況比較[例（%）]

VEGF發現于1989年，是促進腫瘤血管內皮細胞分裂、增殖的重要因子，與腫瘤壞死不徹底造成的腫瘤局部缺氧微環境狀態相關，且在監測肝癌的形成與轉移方面也發揮了重要作用[12]。本研究顯示，觀察組治療后各時間點VEGF水平均低于對照組（P＜0.05）。2型肝炎病毒（HBV）相關肝癌患者均遭受到HBV病毒的免疫侵害，淋巴細胞亞群及NK細胞是人體重要的免疫細胞，反映了機體抗病毒、抗腫瘤的能力[13]。本研究顯示，治療后觀察組CD3+百分比、CD4+/CD8+值及NK百分比等免疫指標改善，提示復方斑蝥膠囊在改善術后免疫功能方面有一定的效果。本研究對患者進行術后隨訪發現，觀察組患者的無瘤生存率和總生存率均優于對照組（P＜0.05），復發率也低于對照組，認為復方斑蝥膠囊的聯合應用可調節血管內皮因子，阻礙腫瘤新生血管形成，并調節免疫功能。

綜上所述，復方斑蝥膠囊聯合恩替卡韋有抗腫瘤和改善患者機體免疫功能的作用，提高TACE術后患者的療效，降低復發率，臨床療效滿意。