CLAG方案治療復發難治急性髓系白血病療效分析

賈永清

急性髓系白血病是成人急性白血病中較為常見的一種類型，是遺傳學上高度異質性而產生的惡性克隆性疾病，以骨髓中未成熟的髓系原始細胞異常分化和增殖為主要特征，而復發難治性急性髓系白血病是臨床血液科醫師面臨的較為棘手的問題[1]。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦CLAG方案是復發難治急性髓系白血病的一線挽救性療法[2]。筆者對76例復發難治性急性髓系白血病患者的臨床資料進行了回顧性分析，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年4月1日—2015年3月31日我院收治的復發難治急性髓系白血病患者76例。根據治療方案的不同將患者分為FLAG組[氟達拉濱（Fludarabine）+阿糖胞苷（CytosineArabinoside，Ara-C）+粒細胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Sitmulating Factor，G-CSF）]和 CLAG 組[克拉屈濱（Cladribine）+阿糖胞苷（CytosineArabinoside，Ara-C）+粒細胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Sitmulating Factor，G-CSF）]。FLAG 組 38 例，男 21例，女 17例，年齡 19～67 歲，平均（37.18±4.35）歲；FAB（franch ameri-can britain）分型[3]：M110 例，M28例，M59例，M49例，粒淋混合細胞白血病2例；細胞遺傳學[4]：核型：t（8;21）易位3例，復雜核型16例，正常核型19例；初治一線方案未緩解后改用FLAG方案18例，復發后一線使用FLAG方案20例。CLAG組 38例，男22例，女 16例，年齡 19～68歲，平均（37.19±4.33） 歲；FAB 分型：M19 例，M28 例，M510例，M49例，粒淋混合細胞白血病2例；細胞遺傳學：核型：t（8；21）易位4例，復雜核型16例，正常核型18例；初治一線方案未緩解后改用CLAG方案17例，復發后一線使用CLAG方案21例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究獲醫院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合復發難治急性髓系白血病診斷標準[5]的；（2）確診后行2個及以上療程的標準誘導方案后未明顯緩解的患者；（3）治療完全緩解后再次復發的患者；（4）簽署知情同意書并隨訪2年者。排除標準：（1）合并其他系統惡性腫瘤的患者；（2）心肺肝腎功能嚴重障礙的患者；（3）合并代謝性疾病的患者；（4）合并感染相關性疾病的患者。

2 方法

2.1 治療方法 FLAG組：療程開始的第1～5天，給予患者25mg/m2的氟達拉濱（山西普德藥業有限公司，批號 20137106，規格：50mg/支）和 1g/m2的阿糖胞苷[Actavis Italy S.p.A（意大利），批號 20130524，規格：0.1g×1瓶×1盒]靜脈滴注，1 天 1 次，療程開始前1天至開始后第5天，給予患者300μg的粒細胞集落刺激因子（齊魯制藥廠，批號20133250，規格：150μg∶0.6mL/支）皮下注射，每天 1 次。CLAG 組：療程開始的第1～5天，給予患者5mg/m2的克拉屈濱（浙江海正藥業股份有限公司，批號13001701，規格：10mL∶克拉屈濱10mg與氯化鈉90mg）和2g/m2的阿糖胞苷靜脈滴注，1天1次，療程開始前1天至開始后第5天，給予患者300μg的粒細胞集落刺激因子皮下注射，1天1次。

化療后定期對所有患者的血常規和肝腎功能進行檢測，若患者血紅蛋白＜60g/L或貧血癥狀明顯時，給予濃縮紅細胞進行靜脈輸注，若患者血小板計數＜10×109/L或出血傾向明顯時給予血小板靜脈輸注，若患者中性粒細胞絕對計數＜0.5×109/L時給予粒細胞集落刺激因子皮下注射，且化療開始后給予患者泊沙康唑和磺胺制劑口服進行預防性治療。4周為一個療程，兩組患者均進行2個療程的治療，之后行2年的隨訪。

2.2 觀察指標 治療期間隔日應用邁瑞BC-5000自動化血液細胞分析儀檢測患者的血常規及血清生化，監測患者的中性粒細胞、血小板、感染指標及肝功能情況，并觀察患者有無惡心嘔吐及口腔潰瘍等情況的發生，根據美國衛生及公共服務部國立衛生研究院國家癌癥研究所常見不良反應事件評價標準（criteria for evaluation of common adverse events，CTCAE）v4.02[6]評估患者治療過程中出現的不良反應。通過2年的隨訪觀察患者的總生存時間、無復發生存時間和死亡情況。

2.3 統計學方法 應用SPSS18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s） 表示，進行t檢驗；計數資料進行卡方檢驗。P＜0.05差異有統計學意義。

3 結果

3.1 療效標準[7]分為完全緩解、部分緩解、穩定和疾病進展4級。

3.2 兩組患者療效比較 CLAG組患者治療后完全緩解率顯著高于FLAG組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組復發難治急性髓系白血病患者療效比較[例（%）]

3.3 兩組患者治療后不良反應比較 CLAG組患者治療后中性粒細胞減少、血小板減少、感染、惡心嘔吐、藥物性肝損和口腔潰瘍的發生率均明顯低于FLAG 組患者（P＜0.05）。見表 2。

3.4 兩組患者治療后總生存時間、無復發生存時間及死亡情況比較 CLAG組患者治療后總生存時間和無復發生存時間均長于FLAG組患者（P＜0.05），隨訪期間死亡率低于FLAG組患者（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組復發難治急性髓系白血病患者治療后不良反應發生率[例（%）]

表3 兩組復發難治急性髓系白血病患者治療后總生存時間、無復發生存時間及死亡情況比較（±s）

表3 兩組復發難治急性髓系白血病患者治療后總生存時間、無復發生存時間及死亡情況比較（±s）

注：FLAG組：氟達拉濱+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子；CLAG組：克拉屈濱+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子

組別FLAG組CLAG組t P值例數38 38總生存時間（月）20.17±2.45 26.81±3.16 10.2367＜0.05無復發生存時間（月）11.04±2.15 17.38±3.30 9.9229＜0.05死亡情況[例（%）]15（39.47）7（18.42）4.0943＜0.05

4 討論

NCCN指南指出，白血病細胞在完全緩解后再次出現在外周血或骨髓中含量＞5%為復發急性髓系白血病。多數學者認為，1個療程足量誘導化療未完全緩解者為治療失敗，即難治急性髓系白血病，需調整治療方案，由于急性髓系白血病復發后再次誘導治療失敗率較高[8]，因此兩個概念有一定的重疊，臨床上稱為復發難治急性髓系白血病，再次完全緩解率不足30%，1年內總生存率不足20%，與細胞膜上能量依賴外排泵、凋亡耐受及FMS樣酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase 3，FLT3）突變等化療耐受關系密切[9]。

FLAG方案是臨床上常用的復發難治急性髓系白血病的一線挽救性療法，其中阿糖胞苷可殺傷白血病細胞，氟達拉濱可增強阿糖胞苷抗腫瘤的活性，粒細胞刺激因子可促使白血病細胞由靜止期進入細胞周期而被阿糖胞苷殺滅[10]。本研究中FLAG組患者治療后完全緩解率為21.05%，不良反應發生率和死亡率較高，總生存時間和無復發生存時間較短。

CLAG方案是用克拉屈濱替代FLAG方案中的氟達拉濱而形成的，克拉屈濱和氟達拉濱均為抗腺苷脫氨酶核苷類似物，克拉屈濱在單獨使用時對急性髓系白血病也有一定的效果，特別是對M5型的效果最為明顯，與阿糖胞苷聯合使用時，可增強阿糖胞苷抗腫瘤的活性，而氟達拉濱僅可增強阿糖胞苷抗腫瘤的活性[11]。本研究中，CLAG組患者治療后完全緩解率高于FLAG組（P＜0.05），不良反應發生率和死亡率低于FLAG組（P＜0.05），總生存時間和無復發生存時間短于FLAG組（P＜0.05），認為CLAG方案治療復發難治急性髓系白血病的有效性和安全性較高。