參附注射液對風濕性心臟病體外循環(huán)手術(shù)患者血液保護效果的研究

銀世杰 李永錄 蔡元春 武偉 吳華貝（通訊作者）

(1廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院麻醉科 廣西 南寧 530023）

（2廣西醫(yī)科大學 廣西 南寧 530023)

風濕性心臟病是我國尤其是南方地區(qū)的常見病、多發(fā)病，其引起的二尖瓣狹窄或伴關(guān)閉不全造成瓣膜口血流動力學障礙。許多風濕性心臟瓣膜病患者需要在體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)，用機械瓣或生物瓣來代替失去正常生理功能的病變瓣膜。在圍體外循環(huán)期，術(shù)中手術(shù)操作、體外循環(huán)、應激、藥物等因素影響凝血和纖溶系統(tǒng)功能，使得術(shù)后出血傾向增加，其中體外循環(huán)對凝血和纖溶系統(tǒng)功能的影響尤為顯著。此外，手術(shù)期間由于血液與人工管道的接觸、各臟器的低灌注及手術(shù)器械對機體的機械性損傷，加之器官缺血再灌注、疼痛等多因素的強烈刺激，從而激活體內(nèi)的中性粒細胞、單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞等釋放大量的炎癥因子，進而激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)誘發(fā)級聯(lián)炎癥反應，導致全身炎癥反應及多器官功能障礙綜合征，甚至引起患者死亡[1-2]。因而尋找體外循環(huán)下保護血液及抑制炎癥反應的藥物和方法尤為重要。參附注射液是臨床常用的輔助治療心力衰竭、感染性休克、多器官功能衰竭等疾病的常用中成藥制劑，其主要成分包括烏頭類生物堿及人參皂苷，具有“暢達陽氣、匡扶正氣”，促進陰陽平衡以及推動氣血在經(jīng)絡中流暢運行等功效。但該藥在體外循環(huán)（CBP）下行二尖瓣置換術(shù)（MVR）的血液保護應用鮮有報道。因此，本研究擬探討參附注射液對行體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)的風濕性心臟病患者血液的保護作用，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選擇廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2013年6月—2017年6月80例擇期行體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)患者，按隨機數(shù)字表法分成研究組和對照組，每組40例。研究組男22例、女18例，年齡（56.3±17.9）歲，體質(zhì)量（49.6±14.3）kg，心胸比0.55±0.03；對照組男19例、女21例，年齡（55.8±22.3）歲，體質(zhì)量（47.9±19.6）kg，心胸比0.58±0.05。兩組術(shù)前ASA分級均為Ⅱ～Ⅲ級。患者均無肝、腎功能異常；無高血壓、糖尿病等代謝系統(tǒng)疾病；無腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病；無貧血、凝血功能障礙和感染性疾病。全部患者均為第一次手術(shù)[3]。兩組患者性別、心胸比、年齡、體質(zhì)量等均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 麻醉前用藥為哌替定1～2mg/kg、東莨菪堿0.006～0.010mg/kg。均選用咪達唑侖0.1mg/kg、依托咪脂0.3mg/kg、順阿曲庫胺2mg/kg、舒芬太尼1ug/kg麻醉誘導后，行氣管插管，用Datex-Ohmeda Aestiva/5麻醉機行控制呼吸，連續(xù)監(jiān)測SpO2、ECG、有創(chuàng)動脈壓、鼻咽-直腸溫度等。

1.2.2 體外循環(huán)方法 應用膜式氧合器（Dideco）、一次性使用體外循環(huán)管道（西京）以及體外循環(huán)機（Sorin-C5）。體外循環(huán)預充通過術(shù)前紅細胞壓積計算，體外循環(huán)建立方法同文獻[3]。體外循環(huán)停止標準同文獻[4]。停跳患者心肌保護方法：轉(zhuǎn)流至鼻咽溫32℃時，阻斷主動脈，經(jīng)主動脈根部灌注HTK停搏液，灌注首量為30mL/kg。體外循環(huán)期間，鼻咽溫控制在30℃左右[5]。不停跳患者心肌保護方法：心內(nèi)手術(shù)期間鼻咽溫控制在31～33℃，不灌注心臟停搏液，順行或逆行持續(xù)灌注氧合血，在心臟緩慢空搏狀態(tài)下完成心內(nèi)手術(shù)操作[6]。

1.2.3 檢測方法 注射肝素前（T1）、注射魚精蛋白后10min（T2）、關(guān)胸骨時（T3）、手術(shù)后4～5h（T4），分別采用BECKMAN COULTER LH 750型自動血液學分析儀用阻抗法進行檢測血小板計數(shù)(PLT)；用BECKMAN COULTER ACL TOP 型自動血液凝固分析儀及試劑(批號分別是：0008469810；0020006800；0009758515；0020003900)進行檢測血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)；用美國Fisher科技有限公司生產(chǎn)的D二聚體檢測試劑盒（批號：0020008500）進行檢測D-二聚體（D-D）含量，并記錄24h內(nèi)胸腔引流量、濃縮紅細胞用量、血漿用量、體外循環(huán)時間、手術(shù)時間等臨床指標。采用ELISA法測定血清中血清白介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）含量，試劑盒由上海恒遠生物科技有限公司提供。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料用±s表示，計量資料比較用t檢驗，多組計量資料的比較選用重復測量資料的方差分析；計數(shù)資料比較選用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結(jié)果

兩組各時間點PLT、PT、APTT、TT、FIB、D-D比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；兩組T5、T6的血清IL-6、CRP、TNF-α含量比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；研究組T7、T8、T9的血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α含量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；研究組24h濃縮紅細胞用量、血漿用量比對照組明顯減少，研究組低于對照組(P均＜0.05)。

2.1 兩組不同時間凝血功能指標比較

見表1。

表1 兩組不同時間凝血功能指標比較(n=80, ±s)

表1 兩組不同時間凝血功能指標比較(n=80, ±s)

注：兩組同時間比較，P均＞0.05；組內(nèi)與T1比較,＊P ＜0.05,＊＊P＜0.01。

組別 PT(s) APTT(s) TT(s) FIB(g/L) D-D(ng/mL) PLT(×109/L)研究組T1 11.8±1.25 30.7±1.4 12.5±1.11 3.45±0.62 234.2±107.9 242.5±73.7 T2 14.3±1.50＊＊ 35.3±6.5＊＊ 11.3±1.20＊＊ 2.12±0.22＊＊ 277.0±110.8＊＊ 138.1±35.0＊＊T3 15.0±1.11＊＊ 32.1±4.37 10.6±1.81＊＊ 2.87±0.74＊＊ 258.6±131.6＊＊ 142.9±36.1＊＊T4 12.6±1.36＊ 29.9±2.83 11.8±1.04＊＊ 3.38±0.80＊＊ 310.3±141.9＊＊ 160.9±32.3＊＊對照組T1 11.1±1.16 31.0±3.7 12.6±1.11 3.58±1.20 249.7±110.7 213.6±47.8 T2 15.4±2.09＊＊ 40.4±7.9＊＊ 10.6±2.14＊＊ 2.42±0.51＊＊ 338.4±128.7＊＊ 111.8±30.9＊＊T3 15.5±1.54＊＊ 30.5±6.71 10.4±1.04＊＊ 2.61±0.22＊＊ 271.2±130.7＊＊ 120.3±35.1＊＊T4 13.3±3.11＊ 31.8±9.08 12.8±1.02＊＊ 3.66±0.59＊＊ 310.3±114.7＊＊ 146.5±40.8＊＊

2.2 兩組炎癥指標比較

見表2。

表2 兩組炎癥指標比較(n=80,±s)

表2 兩組炎癥指標比較(n=80,±s)

注：兩組同時間比較，P均＞0.05；組內(nèi)與T1比較,＊P＜0.05,＊＊P＜0.01。

組別 IL-6（pg·ml-1） CRP (mg·L-1) TNF-α（pg·ml-1）研究組T5 16.13±5.14 10.89±4.62 17.50±1.74 T6 18.62±4.30 22.43±5.44 19.42±5.82 T7 119.15±17.21 42.74±19.87 30.67±3.84 T8 416.82±19.93 80.15±18.41 53.18±7.90 T9 21.56±8.94 72.52±14.23 20.31±6.57對照組T5 15.91±3.95 11.04±2.90 16.97±8.72 T6 19.03±8.96 20.75±8.40 20.52±3.87 T7 126.12±18.14 50.64±15.72 42.71±5.82 T8 603.97±19.41 103.45±19.18 83.26±6.89 T9 43.58±5.72 91.87±17.29 32.00±9.17

3.討論

體外循環(huán)作為一個非生理性過程，對止血機制有很大的影響。體外循環(huán)預充液的稀釋，血液通過氧合器時氣血界面接觸、非生物管道的表面吸附、血泵擠壓的機械破壞、肝素抗凝藥物等因素，影響血液有形成分，激活與消耗大量凝血因子并激活激肽系統(tǒng)、補體系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)等[3]，導致PLT計數(shù)減少、PT、APTT時間延長、TT時間縮短，F(xiàn)IB含量減少和D-D含量明顯增加，容易引起術(shù)后出血或形成血栓。目前，臨床上用于CPB血液保護的藥物很少。有研究發(fā)現(xiàn)參附注射液在體外循環(huán)中具有保護紅細胞和抑制纖溶活動，改善體外循環(huán)后凝血-纖溶的動態(tài)平衡等作用[4-5]本研究發(fā)現(xiàn)，（1）隨著CPB時間的延長，兩組PLT逐漸減少；兩組PT、APTT在T2時點比T1時點明顯延長；兩組PT在T3時點比T1時點明顯延長；兩組TT在T3時點比T1時點明顯縮短；兩組T2、T3、T4時點的D-D含量明顯增加；FIB含量在T2、T3兩個時點均明顯低于T1，T4時點稍有回升，但仍低于T1時點，這些都證實了CPB確實可影響血液有形成分，引起凝血功能的紊亂以及纖溶系統(tǒng)的激活的結(jié)論。（2）與對照組比較，在T2、T3、T4時間點，研究組PLT計數(shù)均高于對照組；差異有統(tǒng)計學意義，這個結(jié)果表明，參附注射液對體外循環(huán)中的血小板具有一定的保護作用，這可能與參附注射液抑制中性粒細胞與血小板粘附以及抑制血小板聚集有關(guān)。（3）研究組PT、APTT在T2、T3、T3時間點明顯少于對照組；研究組的D-D和FIB含量在T2、T3、T4時點的含量也明顯少于對照組。這些結(jié)果表明，在風濕性心臟病體外循環(huán)手術(shù)中，參附注射液具有抑制纖溶活動，改善凝血-纖溶動態(tài)平衡的作用，降低CPB引起的凝血功能障礙，對血液具有一定的保護作用。

另外，CPB術(shù)時血液與材料接觸、機械剪切力會誘發(fā)明顯的炎癥反應，炎癥反應異常放大或失控時會導致 MODS，同時CPB時的腦血管栓塞、體溫影響、缺血/再灌注會引起腦損傷[6]，這也是這類手術(shù)患者預后不佳和死亡率居高不下的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液具有抑制炎癥反應的作用。牛根良研究表明參附注射液具有降低血清高敏C反應蛋白和白介素-6（IL－6）水平[7]；陳如杰等也發(fā)現(xiàn)參附注射液可以降低感染性休克患者血清中腫瘤壞死因子（TNF－α）、白細胞介素1（IL－1）、C－反應蛋白（CRP）、血清降鈣素原（PCT）[8]；黃蘭兵等還發(fā)現(xiàn)參附注射液有可減少NF-κB激活，降低TNF－α和IL－6的釋放從而降低全身炎癥反應[9]。在本研究結(jié)果顯示，兩組血清炎癥因子IL－6、CRP和TNF－α水平在麻醉誘導CBP開始后顯著增高，在CPB結(jié)束時達到高峰，手術(shù)結(jié)束24小時開始降低，研究組上述指標在不同時間點均低于對照組。該結(jié)果表明，參附注射液在風濕性心臟病體外循環(huán)手術(shù)中具有一定的炎癥抑制作用，這與李大珍等［10］的研究結(jié)果相類似。

此外，在本試驗研究中，研究組24h胸腔引流量和濃縮紅細胞用量和血漿用量均顯著少于對照組，這很可能是與參附注射液在手術(shù)中降低CPB引起的凝血功能障礙，抑制炎癥反應，從而降低血液的破壞程度有關(guān)。

綜上所述，我們認為參附注射液在風濕性心臟病體外循環(huán)手術(shù)中，對血液具有一定的保護作用，參附注射液有可能成為體外循環(huán)手術(shù)中血液保護的有效藥物。