局部晚期宮頸癌同步化療方案療效與毒性反應分析*

任康，申良方，周琴，黃昕瓊

（中南大學湘雅醫院 腫瘤放療科，湖南 長沙 410008）

宮頸癌發病率位居全球女性腫瘤第二位，死亡率居第四位[1]。在發展中國家，由于保健意識的缺乏和醫療資源的相對短缺，宮頸癌仍為嚴重危害婦女健康的疾病，其中一半以上宮頸癌發現時即為局部晚期（IB2～IVA期，locally advanced cervical cancer,LACC）。目前LACC的標準治療方案為同步放化療，接受根治性放化療的LACC患者的完全緩解率為70%～85%，5年總生存率約為60%，約有29%～38%的患者會出現復發，復發的宮頸癌患者5年生存率僅為3.8%～13.0%[2-3]，可見LACC的局控率和預后尚不令人滿意。

理想的預后取決于放療敏感性并受制于治療相關不良反應，加入同步化療增強了放療的細胞毒性作用，有利于消滅遠處微轉移灶提高局部控制率。基于1999年-2000年5項大型隨機對照試驗的結果：以順鉑為基礎的同步放化療（concurrent chemoradiotherapy,CCRT）相比單純放療可使得5年生存率提高6%，死亡風險下降30～50%[4]。2018年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）宮頸癌指南已將以順鉑為基礎的同步化療方案作為一線化療方案，含鉑類的同步放化療已成為LACC患者的標準治療，同時化療的加入一定程度上增加了毒性反應的發生率。據文獻報道含鉑類的不同化療模式療效和生存獲益存在差別，目前尚無標準的同步化療方案及劑量，關于宮頸癌同步化療方案是應用單藥、聯合用藥、藥物劑量、給藥方式及給藥周期等均在進一步研究中，仍有爭議。現有研究證實含鉑類的雙藥方案的療效和預后優于單藥順鉑周方案[5]，如紫杉烷類聯合鉑類的化療方案曾廣泛應用于LACC，但雙藥聯合化療的毒副作用增加，患者常可能因不能耐受或依從性降低而不能達到足量化療劑量，影響療效。有學者認為可通過增加順鉑的劑量如順鉑75 mg/m2每3周給藥1次相比順鉑40 mg/m2每周方案的預后更好，毒性反應并沒有增加[6]。目前結合臨床用藥實際情況對不同同步化療方案的近期療效和近期毒性的研究十分有限。

因此，本研究對湘雅醫院LACC患者常用的3種含順鉑的同步化療方案的近期療效和毒性反應進行回顧性研究，為尋找高效低毒的個體化同步化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對本院2014年1月1日-2017年6月30 日初診宮頸癌患者進行回顧性分析。入選標準：①經本院或外院病理切片宮頸病理活檢確診為宮頸鱗癌或腺癌；②國際婦產科協會（The International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO） 分期（2009年）在IB2-IVA期初治宮頸癌患者；③ 首次就診，無放化療治療史；④卡氏（Karnofsky,KPS,百分法）功能狀態評分 ≥70分；⑤患者病理資料、臨床資料完整；⑥ 無同步放化療禁忌證，完成全程同步放化療治療計劃。收集的信息包括：初次確診宮頸癌時年齡、FIGO分期、病理類型、腫瘤直徑（通過CT或MRI測得的最大直徑）、腫瘤體積［由CT和MRI融合后在放射治療計劃系統（Treatment Planning System,TPS）自動計算腫瘤體積（gross tumor volume,GTV）］、有無陽性盆腔淋巴結、有無陽性腹主動脈旁淋巴結（陽性淋巴結標準定為在CT或MRI上測量的短徑大于1 cm）、治療前血紅蛋白含量等。共收集274例接受同步放化療的LACC患者，其中有5例患者未完成同步放化療，20例患者未進行同步化療，最終納入分析的有249例LACC患者。

1.2 方法

1.2.1 放射治療 所有宮頸癌患者均完成三維適形調強放療聯合192 Ir高劑量腔內照射。三維調強適形放療照射范圍：上界為第5腰椎上緣，下界為閉孔下緣，包括子宮、GTV、子宮旁組織和陰道上部、髂總、陰道旁組織、髂外、髂內、閉孔淋巴結引流區。計劃靶體積（planning target volume,PTV）以臨床靶區（clinical target volume,CTV）為基礎外放0.5～1.0 cm。采用6 MV X射線、熱塑膜體位，處方劑量95% PTV 45～50 Gy/1.8～2 Gy/25～28次，5 次 /周。盆腔外照射放療1次/d，每周5次，同時對陽性盆腔淋巴結同步加量至55～60 Gy。在全盆野照射2周后開始腔內近距離后裝治療，2次/周，每次A點參考劑量 5～6 Gy，總劑量 30～36 Gy。

1.2.2 同步化療方案 A組：多西他賽（75 mg/ m2）D1+順鉑（75 mg/m2）D2，或紫杉醇（135 mg/ m2）D1+順鉑(75 mg/m2）D2方案，每3周重復，持續2～3周期；B組：順鉑75 mg/m2，每3周重復，持續2～3周期；C組：順鉑單藥（40 mg/m2）每周方案，持續5～6周期。

1.3 近期療效評價

所有患者在同步放化療前及治療結束后3個月均接受婦科檢查、胸片、骨掃描、胸腹部CT及盆腔影像學檢查MRI評估病情。療效評價標準按照2009年《實體瘤療效評估標準》1.1版[6]。① 完全緩解（complete response,CR）：腫瘤病灶完全消除，腫瘤縮小率100%；②部分緩解（partial response,PR）：腫瘤病灶至少縮小30%；③疾病進展（progressive disease,PD）：腫瘤病灶增大至少20%，且腫瘤直徑最少增大5 mm，除原有病灶外的新發病灶均考慮疾病進展；④疾病穩定（stable disease,SD）：腫瘤病灶縮小未達PR標準且增大未達PD標準。本研究的近期有效率為：CR/總觀察例數。

1.4 評價指標

近期毒性反應評價以治療開始至治療結束后90 d的放化療毒性的最高等級為準，分級依據為美國國家癌癥研究所公布的常用藥物毒性標準CTCAE4.0[7]，比較3組的骨髓抑制（貧血、白細胞減低）、胃腸道反應、外周神經病及膀胱反應發生率。

1.5 統計學方法

本研究所有數據采用SPSS 23.0軟件包進行統計學分析。計數資料如年齡、FIGO分期、近期療效等比較采用χ2檢驗，α=0.05。計量資料如腫瘤體積、腫瘤直徑以均數±標準差（±s）表示，各組間比較依據數據性質采用kruskal wallis檢驗，檢驗水準α=0.05。3組間差異如有統計學意義后，則進行兩組間比較，兩組間的比較采用χ2分割法，檢驗水準 α'=0.05/［1+k（k-1）/2］=0.0125。

2 結果

2.1 患者基線資料

2014年1月1日-2017年6月30日回顧性納入249例局部晚期宮頸癌患者，對年齡、FIGO分期、病理類型及其他影響療效及預后的臨床病理資料進行收集與分析發現 ：A、B、C 3組間的年齡、FIGO分期、病理類型等基本資料分布差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者臨床病理資料 例

2.2 3種同步化療方案近期療效比較

3組的近期CR率分別為A組81.0%（119/147）、B組 79.7%（47/59）、C組 60.5%（26/43）,差異有統計學意義（P =0.023），進一步對兩組間的近期療效進行比較發現：A組和C組的有效率差異有統計學意義，A組近期療效優于C組（P＜0.0125），A組與B組的近期療效差異無統計學意義（P＞0.0125）,B組與C組的近期療效差異無統計學意義（P＞0.0125）。見表2～5。

表2 3種化療方案近期療效比較 例（%）

表3 多西紫杉醇（A組）與單藥順鉑每周方案（C組）近期療效比較 例（%）

表4 多西紫杉醇（A組）與單藥順鉑3周（B組）近期療效比較 例（%）

表5 單藥順鉑3周方案與單藥順鉑每周方案近期療效比較 例（%）

2.3 3組化療方案近期毒性反應

2.3.1 骨髓抑制 白細胞減低為同步放化療最常見的不良反應，I～II級白細胞減低的發生率為57.4%，III～IV級白細胞減少發生率為37.3%；A、B、C 3組III～IV級白細胞減少發生率分別為37.4 %、50.8%、18.6%（P =0.001），C組 的 III～IV級 白細胞減少發生率低于A組（P =0.002）和B組（P =0.001），差異有統計學意義，A組III～IV級白細胞減少發生率低于B組，但差異無統計學意義。3組III～IV級貧血發生率為1.6%，A、B、C 3組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

2.3.2 胃腸道反應 I～II級消化道反應發生率為17.3%，III～IV級消化道反應發生率為2.8%；A、B、C 3組的III～IV級胃腸道反應發生率分別為4.7%、1.7%、0%，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

2.3.3 周圍神經病變 3組的I～II級外周神經病變發生率分別為17.0%、13.6%、7.0%，差異無統計學意義（P＞0.05），3組均無III級以上外周神經反應。見表6。

2.3.4 膀胱反應 3組的I～II級膀胱反應發生率分別為6.8%、3.4%、4.7%，差異無統計學意義（P＞0.05），3組均無III級以上膀胱反應發生。見表6。

表6 3種化療方案不良反應發生率比較 例（%）

3 討論

在本回顧性研究中筆者通過對249例局部晚期宮頸癌患者常用的3種化療方案的近期療效及毒性反應進行分析比較，發現多西/紫杉醇聯合順鉑3周方案的療效優于傳統順鉑單藥每周方案，單藥順鉑3周方案的有效率高于每周方案，但差異無統計學意義，有待前瞻性臨床試驗驗證，在3組同步化療方案中，每周單藥順鉑方案的白細胞減少發生率最小，3組化療方案的近期胃腸道反應、外周神經病變、膀胱反應發生率差異均無統計學意義，都可耐受。

提高LACC患者同步放化療療效是目前研究的焦點，目前增加LACC療效特別是改善具有高危不良預后因素的LACC患者預后的策略主要有：①增加順鉑峰值濃度；②CCRT后手術；③CCRT后鞏固化療；④CCRT前新輔助化療[8]。雖有研究證實順鉑的療效呈劑量依賴型，但順鉑的腎毒性一定程度上限制其大劑量應用，特別是對于本身合并泌尿系統疾病的患者，因此，目前對鉑類為基礎的化療方案研究集中在順鉑聯合其他不同作用機制的化療藥物或用其他的鉑類替代順鉑。一項Meta研究比較局部晚期宮頸癌同步放化療中標準每周單藥順鉑方案和含順鉑的雙藥方案，發現雙藥聯合化療較單藥順鉑周方案的總生存率（overall survival,OS）和無進展生存率（progression-free survival,PFS）分別提高35%和30%[5]。關于雙藥聯合化療效果優于鉑類單藥在其他實體腫瘤中也有報道，有研究表明在食道癌的術前同步放化療中，采用紫杉醇加卡鉑雙藥聯合化療方案可改善局控率和遠處轉移率[9]。關于基于順鉑的雙藥聯合化療方案的具體給藥方案，Rose等[10-11]比較單藥順鉑和順鉑聯合5-氟尿嘧啶（5-FU）證明雙藥聯合化療可使復發的風險減少43%～50%且毒性反應在可耐受的范圍內。已有學者對不同雙藥聯合化療方案的生存獲益及毒性反應進行對比分析，Duenas-Gonzalez等[12]發現與標準單藥順鉑方案治療相比，吉西他濱聯合順鉑放化療可改善PFS及總OS，毒性增加但在臨床可接受范圍內。Monk等[13]比較LACC 4種常用的同步化療方案發現，長春瑞濱+順鉑、吉西他濱+順鉑、拓撲替康+順鉑的總生存率（OS）并不優于紫杉醇類+順鉑方案。Fu等[14]對順鉑 +FU，順鉑+吉西他濱，順鉑+多西他賽，順鉑+紫杉醇，順鉑+長春瑞濱 +博來霉素這5種LACC同步化療方案的療效和毒性反應進行了網狀Meta分析認為，多西他賽+順鉑是LACC患者最佳的同步化療方案選擇。這與本研究的結果相似，多西他賽和紫杉醇同作為紫杉烷類藥物，屬于細胞周期特異性藥物，可抑制微管解聚、終止腫瘤細胞的有絲分裂，鉑類藥物屬于細胞周期非特異藥物，可激化腫瘤細胞內的自由基，紫杉烷類與順鉑組成聯合化療方案，起到協同增加放療敏感性、增加腫瘤細胞毒性殺傷的作用，而不會產生交叉耐藥，提高療效[15]。自2009年一項III期臨床試驗，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南將TP方案列為局部轉移及復發性宮頸癌的一線化療方案，隨后我國宮頸癌化療方案也隨之變化，TP方案逐漸增多[16]。提示臨床醫師對于年輕的宮頸癌患者及耐受性好的中老年患者，可替換使用紫杉烷類加順鉑雙藥聯合同步化療方案可達到更好的臨床效果。但本研究并未對多西他和紫杉醇的療效和毒性反應做進一步的區分和比較，有待后續的研究證實。

本文對單藥順鉑每周方案和單藥順鉑3周方案的近期療效進行比較發現，順鉑每3周方案的近期有效率（79.7%）高于順鉑每周方案（60.5%），但差異無統計學意義（P＞0.0125）。單藥順鉑不同的給藥劑量和方式研究較少，Ryu等[6]研究發現每3周順鉑方案（75 mg/m2）和傳統的每周順鉑40 mg/m2方案，5年OS分別為88.7%和66.5%（HR 0.375、95CI 0.154～0.914、P =0.03）， 兩 者毒副反應及治療依從性均在可接受范圍內，提示3周順鉑方案比傳統單藥順鉑每周方案更理想。關于不同單藥順鉑方案劑量改善療效與預后的機制，目前認為更高劑量的同步順鉑方案有利于提高同步放化療的協同作用，有利于同步化療更好地起到放療增敏的作用。此外，更高更集中的順鉑濃度有利于消除循環內微轉移灶，提高局部控制率，從而改善遠期生存。

Xue等[17]比較多個臨床試驗LACC患者同步放化療后的近期緩解率發現，近期有效率分布在50%～85%。不同臨床試驗間的近期有效率差別較大，一方面由于不同研究者對近期療效的界定不同，有學者將有效率定為完全緩解例數（CR） +部分緩解例數（PR）/總例數，因此所得有效率偏高，另外，在同步放化療完成后的一段時間內，腫瘤仍可持續消退，因此評估近期療效的時間不一，獲得的有效率也不近相同。本研究得到的近期有效率為完全緩解例數（CR）/總例數，總緩解率為77.1%，稍低于文獻報道。本研究的遠期生存情況尚在動態隨訪中，暫無生存率等的數據提供，僅對患者完成放化療后3個月的近期有效率進行匯總和報道。宮頸癌治療失敗最主要的原因是宮旁或局部復發，治療結束后腫瘤殘留是復發、轉移的根源，治療完成后的腫瘤消退情況一直被認為是重要的預后因素[18]。

隨著順鉑劑量的增加，治療相關毒性反應的發生率也會一定程度增加，順鉑聯合其他化療藥物的雙藥方案會產生不良反應的疊加效應。本研究顯示順鉑每周方案較其余兩組的血液學毒性及胃腸道毒性反應均較輕微，III～IV級白細胞減少發生率（18.6%）較其余兩組低，差異有統計學意義（P =0.001），III～IV級胃腸道反應及貧血發生率也為3組中最低，但差異無統計學意義。可見雙藥化療以及增加順鉑劑量會增加血液及胃腸道反應毒性發生率，但均可經治療恢復。多西/紫杉醇組的I～II級外周神經反應發生率為17%，高于順鉑方案，可見外周神經病變更常見于紫杉烷類。Kinjyo等[19]比較LACC患者同步化療單藥順鉑40 mg/m2周方案和順鉑20 mg/m2維持5 d 3周方案，發現順鉑3周方案的III～IV級白細胞減少發生率（50.9%）高于每周順鉑方案（15%）（P =0.001）。Fu等[14]比較單藥順鉑每周方案和多西他賽+順鉑、紫杉醇+順鉑等在內的5種雙藥聯合化療方案的近期毒性反應并進行網狀Meta分析發現，單藥順鉑的血液學毒性發生率最低。文獻報道與本文的研究結果相符。提示臨床工作中選擇化療方案時，要結合患者的基礎身體狀態和耐受性個體化地選擇化療方案，對于發生率較高的毒性反應可早期進行預防性對癥處理，最大可能地減輕急性和遲發性不良反應的發生，提高治療依從性。

本文通過對以順鉑為基礎的3種同步化療方案進行療效及毒性反應的回顧與比較發現多西他賽/紫杉醇聯合順鉑3周方案的療效優于傳統順鉑單藥每周方案，單藥順鉑3周方案的有效率高于每周方案，但差異無統計學意義，尚需要大樣本臨床試驗驗證。綜上所述，對于耐受性較好的LACC患者，采用紫杉烷類聯合鉑類雙藥化療方案可取得更為理想的療效，近期不良反應在可接受的范圍內，有待前瞻性臨床試驗驗證。