阿昔洛韋聯合西咪替丁治療小兒水痘的Meta分析

王曉東，續 暢，王 培，黃 鳳，馬致潔

(1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥學部，北京 100050；2.北京積水潭醫院，北京 100035；3.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010)

水痘(varicella)是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)初次感染引起的，主要發生在嬰幼兒或學齡前兒童的急性傳染病[1]。感染的患兒主要癥狀為發熱，皮膚與黏膜出現周身性紅色斑丘疹、皰疹、痂疹等癥狀，皮疹主要發生在胸、腹、背，四肢較少見，呈向心性分布，部分輕癥水痘患者預后良好，但發痘后容易殘留痘印[2]。該病于冬春兩季多發，且傳染性較強，主要傳染源為水痘患者，患者自發病前1～2天直至皮疹干燥結痂時，均具有傳染性，直接接觸或吸入飛沫均可傳染，在近距離、短時間內也可通過健康攜帶者間接傳播。流行病學調查顯示，學齡前兒童普遍易感該病，易感人群的發病率可達80%以上，病后患兒可對該病獲得持久性免疫，但仍可發生帶狀皰疹[3]。

以往治療水痘主要應用利巴韋林，利巴韋林是廣譜抗病毒藥物，通過干擾肌酐磷酸脫氫酶的活動抑制鳥苷酸的合成，從而阻斷病毒復制。但利巴韋林對病毒腺苷激酶過度依賴，容易產生耐藥性，治療作用往往不明顯[4]。阿昔洛韋屬于無環鳥苷類制劑，是臨床上常用的一類廣譜抗病毒藥物，是一種D-氨基酸氧化酶(DAO)活性位點定向抑制劑，其作用于皰疹病毒DNA聚合酶，能夠有效抑制病毒復制[5-6]；西咪替丁屬于一類H2受體拮抗劑，能夠抑制皰疹病毒復制，提高T淋巴細胞轉化率，提高機體抗病毒水平。另外該藥具有明顯的抗組胺作用，能夠增加毛細血管通透性，從而抑制皮膚受損，具有止痛、消腫、止癢的作用，對潰瘍愈合具有良好的促進作用[7]。臨床上也有將兩藥聯用治療小兒水痘的研究。近年來，臨床上多有阿昔洛韋聯合西咪替丁治療小兒水痘的臨床報道，為明確兩藥聯用治療該病的療效，本研究采用Meta分析方法[8-9]，分析了國內外以利巴韋林為對照組，應用阿昔洛韋聯合西咪替丁治療小兒水痘的臨床療效，以期為臨床應用提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略

檢索2018年4月24日前PUBMED、中國知網、萬方數據庫、維普網收錄的文獻，英文檢索詞Chickenpox、Varicella、ACV、Acyclovir、Acyclogua￣nosine、Poviral、Aclovir、Cimetidine、Tagamet，中文檢索詞水痘、阿昔洛韋、阿西洛韋、阿昔洛維、阿昔羅韋、無環鳥苷、西咪替丁、西咪替丁、泰胃美，并輔以手工檢索，盡量減少遺漏，對檢索出的文獻按以下標準決定納入或排除。

1.2 文獻納入和排除標準

納入文獻標準：①研究類型為隨機對照試驗(random control trials,RCT);②研究對象為年齡1～14歲，臨床確診為水痘的患兒；③干預措施：觀察組在普通處理上用阿昔洛韋聯合西咪替丁抗病毒治療，對照組用利巴韋林抗病毒及對癥處理。觀察組及對照組在發病時間、年齡、性別等方面比較差異無統計學意義。

排除文獻標準：①患有嚴重臟器功能不全或患有其他嚴重全身疾病患者的文獻；②患有腎功能不全、惡性腫瘤、糖尿病、器官移植、免疫缺陷和近期使用糖皮質激素患者的文獻；③樣本資料不清，診斷和療效判定標準不統一的文獻；④分析時無法使用其提供的數據的文獻。療效判定指標：包括顯效、有效、無效、退熱時間、結痂時間等。

1.3統計學方法

采用Review Manager 5.3版統計學軟件進行Meta分析。首先，通過檢驗對本研究間的異質性進行評價。若P>0.1且I2<50%，則認為存在異質性的可能小，采用固定效應模型，若P<0.1且I2>50%，具有異質性，按可能出現的異質性因素，進行亞組分析，對連續變量的數據采用均值±標準差表示。

2結果

2.1納入研究文獻的一般情況

按照制定的檢索策略，初步檢出文獻52篇，去除重復文獻、綜述、文摘、病例報告、經驗總結類文獻、動物或細胞等基礎研究后為14篇，下載上述14篇文獻全文并閱讀進行詳細分析，排除非觀察性研究，排除結局指標與本文不符及實驗數據重復報道的，最終納入文獻為7篇RCT研究，共544例患者(阿昔洛韋+西咪替丁組280例，利巴韋林組264例)，研究對象的納入流程，見圖1。

圖1 文獻篩選過程圖

2.2納入研究的偏倚風險評價

納入的7篇文獻研究有6篇提到了隨機分組，其中一篇為抽簽分組，其余5篇均未詳細描述隨機方法；有6篇對兩組的基本資料進行了比較，均無統計學意義。7篇文獻均報道了各自的結果數據，所有研究對選擇性報道的結果均未詳細描述。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的一般情況

注：表中①②③④⑤⑥⑦分別表示總有效率、退熱時間、止癢時間、結痂時間、不良反應發生率、焦慮癥狀、總病程，iv表示靜脈滴注。

2.3兩組藥物治療的有效率比較

有6篇文獻給出了治療有效率的結果，Chi2結果顯示，各研究之間異質性較小(P>0.1且I2=0)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，阿昔洛韋+西咪替丁組治療有效率要明顯大于利巴韋林組，兩組之間差異有統計學意義(RR=1.24,95%CI:1.15～1.33,P<0.00001)。兩組藥物治療后的退熱時間比較的森林圖見圖2。

2.4兩組藥物治療后的臨床各指標比較

2.4.1退熱時間

有5篇文獻研究比較了退熱時間，各研究之間存在異質性(P<0.01,I2=79%),故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，阿昔洛韋+西咪替丁組退熱時間要明顯短于利巴韋林組，兩組差異有統計學意義(WMD=-2.09,95%CI:-2.63～-1.54,P<0.00001)。兩組藥物治療后的退熱時間比較的森林圖，見圖3。

圖2阿昔洛韋+西咪替丁組與利巴韋林組治療有效率比較森林圖

Fig.2 Forest map of comparison of total effective rate between Aciclovir and Cimetidine group and Rbavirin group

圖3 阿昔洛韋+西咪替丁組與利巴韋林組治療退熱時間比較森林圖

2.4.2結痂時間

有6篇文獻研究比較了結痂時間，各研究間存在異質性(I2=86%，P<0.01)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，與利巴韋林組相比，阿昔洛韋+西咪替丁組能夠在更短的時間內結痂，兩組比較差異具有統計學意義(WMD=-2.04,95%CI:-2.71～-1.37,P<0.00001)。兩組藥物的結痂時間比較森林圖見圖4。

圖4阿昔洛韋+西咪替丁組與利巴韋林組結痂時間比較森林圖

Fig.4 Forest map of comparison of scab time between Aciclovir and Cimetidine group and Rbavirin group

3討論

3.1小兒水痘的發病及流行病學特征

水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的一種傳染性極強的小兒常見病，其主要癥狀表現為患兒全身多處的黏膜損傷，具體表現為皰疹、皮疹、痂疹和丘疹等成批或成片的痘疹。水痘與手足口病、流腮(或猩紅熱)并列兒童各種傳染病發病數的前三位[16]。小兒一旦感染應盡早隔離，直到全部皮疹干燥結痂為止。水痘一般10天左右便可自愈，病后獲得終身免疫，但新生兒和免疫缺陷小兒在發病嚴重時，會引發高危的并發癥，影響生命健康，故小兒水痘應早發現早治療[2,17]。應用藥物提高小兒免疫力和抗水痘-帶狀皰疹病毒是小兒水痘的主要治療方式[18]。

3.2阿昔洛韋和西咪替丁的作用機制

阿昔洛韋是一種合成的嘌呤核苷類似物，其對皰疹病毒的靶向性較強，通過干擾皰疹病毒DNA多聚酶，起到對水痘-帶狀皰疹病毒復制的抑制作用。自上世紀80年代，臨床上便應用阿昔洛韋治療帶狀皰疹。近年來，有使用阿昔洛韋治療晚期妊娠生殖器皰疹的報道[19-21]。西咪替丁是一種H2受體阻滯藥物，作用于T細胞的H2受體，可提高T淋巴細胞轉化率，從而減少傳染性疾病的感染性；其作用于毛細血管的H2受體時，可收縮毛細血管，減少其通透性，從而減輕局部水腫[22]。

3.3總結與展望

本文的研究結果顯示，阿昔洛韋聯合西咪替丁治療小兒水痘，從治療有效率、退熱時間、結痂時間等方面都明顯優于利巴韋林，但在止癢時間、不良反應發生率方面仍有待進一步的觀察，雖然部分文獻研究了上述指標，但由于報道數量不足，無法形成系統評價。綜上所述，阿昔洛韋聯合西咪替丁治療小兒水痘的臨床療效優于利巴韋林。

本研究納入的7篇文獻在有效率方面無明顯異質性，但森林圖顯示，其中2個研究與中間的無效線相交，說明還不能確定阿昔洛韋聯合西咪替丁組與利巴韋林組治療有效率不相等，這也說明了納入多篇文獻進行系統評價的意義[23]。在退熱時間和結痂時間方面，各研究之間存在一定的異質性，這可能與劑量、療程的不同有關，有導致一定偏倚的可能。本研究將對應用阿昔洛韋聯合西咪替丁治療小兒水痘的報道進行追蹤和研究，爭取獲得更加可靠、確切的結果，為臨床治療小兒水痘提供指導。