沙格列汀聯合胰島素治療2型糖尿病療效隨機對照試驗的Meta分析

漆 璐，白 微，于瑋瑩，李媛媛，華婉晴，寇長貴

(1．首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院藥物Ⅰ期臨床試驗研究室，北京100038；2.吉林大學公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室，吉林 長春130021)

沙格列汀是一種高效、選擇性二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑，其可通過延長對DPP-4的抑制，延長內源性腸促胰素(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)持續作用時間，達到降低血糖的目的[1]。作為一種新型的降糖藥物，沙格列汀自上市以來得到了廣泛的關注，已有很多學者[2-7]對沙格列汀單用或與二甲雙胍聯合使用的療效和安全性進行了大量的對照研究和系統評價，結果顯示：沙格列汀能有效降低2 型糖尿病患者的糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)和空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)水平，且安全性較好。近年來關于沙格列汀與胰島素聯用療效的隨機對照研究報道日益增多，但尚未見關于沙格列汀與胰島素聯用有效性和安全性Meta分析的報道。本研究對沙格列汀聯合胰島素治療2型糖尿病的隨機對照試驗(RCT)進行 Meta 分析，綜合評價其臨床應用的有效性和安全性，為臨床工作者提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：①試驗設計:RCT，語言為中文和英文。②試驗對象:年齡>18歲，男女不限，糖尿病診斷標準需符合WHO的糖尿病診斷標準(1999年)診斷標準，排除非2型糖尿病患者。③干預措施:病例組患者采用沙格列汀聯合胰島素治療；對照組患者采用單用胰島素或安慰劑聯合胰島素治療。試驗過程中不服用其他影響血糖的藥物。④結局指標:有效性指標包括HbA1c、FBG和餐后2 h血糖(PBG)水平及胰島素每日使用量；安全性指標包括總不良反應發生率和低血糖發生率，文獻必須報道上述指標之一。排除標準：原始文獻的試驗設計不嚴謹；同一人群的重復研究結果；隨訪時間<12周；無法獲取全文；未提供充分原始數據且在聯系作者后仍無法獲得原始數據的文獻。

1.2 檢索方法 檢索國內外公開發表的關于沙格列汀聯合胰島素與單純使用胰島素治療2型糖尿病的RCT文獻，中文數據庫包括中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫、萬方數據庫和中國生物醫學文獻檢索數據庫(CBM)，外文數據庫包括PubMed和Cochrane Library，檢索時間為各庫建庫至2017年12月31日。中文檢索詞：2型糖尿病，沙格列汀，胰島素；英文檢索詞：type 2 diabetes mellitus, saxagliptin, insulin。同時對于納入文獻的參考文獻進行查閱，補充可能遺漏的文獻。

1.3 文獻質量評價 采用在Cochrane系統評價和Meta分析中較為常用的質量評價標準Jadad量表改良版[8]對所納入的RCT進行質量評價。評價內容包括隨機分配方法、隨機方案隱藏、盲法以及報告撤除與退出病例。根據改良Jadad量表計分法，得分1～3分的定義為低質量研究，得分4～7分的定義為高質量研究。由2名評價員根據統一的質量標準進行獨立評估，如意見不一致則討論解決。

1.4 統計學分析 采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。采用均數差(MD)、比值比(OR)及其95%置信區間(95% CI)作為研究合并的統計量；將提取的計量資料中每個研究計算后的MD、標準差以及試驗組和對照組患者例數、計數資料中每個研究各結局指標發生例數以及試驗組和對照組患者例數輸入Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。研究間異質性分析采用Q檢驗，采用I2評估異質性的大小，若I2>50%，認為研究結果存在高異質性，則采用隨機效應模型合并統計量；若I2≤50%，認為異質性較小，采用固定效應模型合并統計量。采用Review Manager 5.3軟件繪制漏斗圖，采用Stata 12.0軟件進行發表偏倚檢驗和敏感性分析。

2 結 果

2.1 納入研究的一般特征和質量評價

初篩獲得文獻647篇，采用EndnoteX6軟件去除重復文獻290篇，閱讀文題與摘要后初步納入62篇，閱讀全文后最終納入RCT 22篇[9-30]，均為中文文獻，無英文文獻；根據Jadad量表修訂版的標準，對納入的RCT文獻進行嚴格評價，納入高質量研究1篇(Jadad評分4分)，納入低質量研究21篇(Jadad評分1～3分)。納入本研究的文獻基本概況和質量評價情況見表1。

表1 納入研究的基本情況和質量評價

T: Treatment; C:Control; Sax:Saxagliptin; Ins: Insulin; Det: Inslin detemir; Asp: Insulin aspart; Nov: Novomix 30; Lis: Mixed protamine recombinant human insulin lispro; Iso: Isophane protamine biosynthetic human insulin; ①FBG; ② PBG; ③ HbA1c; ④ Total adverse reactions; ⑤ Hypoglycemia; ⑥Daily insulin dosage.

2.2 Meta分析

2.2.1 2組患者HbA1c水平 有16篇文獻的16個RCT比較了采用沙格列汀聯合胰島素治療(病例組)和單用胰島素(對照組)治療對于2型糖尿病患者HbA1c水平的影響。16個RCT中包括1 512例2型糖尿病患者(病例組757例，對照組755例)。異質性檢驗結果顯示各研究間不存在異質性(I2=17%);固定效應模型分析結果顯示:在降低2型糖尿病患者HbA1c水平方面試驗組優于對照組(MD=-0.86, 95%CI：-1.03～-0.68，P<0.01)。見圖1。

2.2.2 2組患者FBG水平 有19篇文獻的19個RCT比較了采取沙格列汀聯合胰島素(病例組)和單用胰島素(對照組)治療對于2型糖尿病患者FBG水平的影響。19個RCT中包括1 922例2型糖尿病患者(病例組962例，對照組960例)。異質性檢驗結果顯示各研究間不存在異質性(I2=23%)；固定效應模型分析結果顯示：在降低2型糖尿病患者FBG水平方面試驗組優于對照組(MD=-0.95, 95%CI：-1.22～ -0.67，P<0.01)。見圖2。

圖1 2組患者治療前后HbA1c水平森林圖

圖2 2組患者治療前后FBG水平森林圖

2.2.3 2組患者PBG水平 有19篇文獻的19個RCT比較了采取沙格列汀聯合胰島素(病例組)和單用胰島素(對照組)治療對于2型糖尿病患者PBG水平的影響。19個RCT中包括1 922例2型糖尿病患者(病例組962例，對照組960例)。異質性檢驗結果顯示：各研究間不存在異質性(I2=0%)；固定效應模型分析結果顯示：在降低2型糖尿病患者PBG水平方面試驗組優于對照組(MD=-1.28, 95%CI：-1.61～-0.91，P<0.01)。見圖3。

2.2.4 2組患者每日胰島素用量 有9篇文獻的9個RCT比較了采用沙格列汀聯合胰島素(病例組)和單用胰島素(對照組)治療對于2型糖尿病患者每日胰島素用量的影響。9個RCT中包括957例2型糖尿病患者(病例組479例，對照組478例)。異質性檢驗結果顯示：各研究間不存在異質性(I2=81%)；隨機效應模型分析結果顯示：在降低2型糖尿病患者每日胰島素用量方面病例組優于對照組(MD=-18.47, 95%CI：-22.00～-14.95，P<0.01)。見圖4。

圖3 2組患者治療前后PBG水平森林圖

圖4 2組患者治療前后每日胰島素用量森林圖

2.2.5 2組患者總不良反應發生率 有18篇文獻的18個RCT報道了采用沙格列汀聯合胰島素(病例組)和單用胰島素(對照組)治療2型糖尿病患者不良反應發生總數。18個RCT中包括1 934例2型糖尿病患者(病例組969例，對照組965例)。異質性檢驗結果顯示各研究間不存在異質性(I2=16%)；固定效應模型分析結果顯示：病例組患者的總不良反應發生率低于對照組(MD=0.38, 95%CI：0.28～ 0.52，P<0.01)。見圖5。

2.2.6 2組患者低血糖發生率 有16篇文獻的16個RCT報道了采用沙格列汀聯合胰島素(病例組)和單用胰島素(對照組)治療2型糖尿病患者低血糖發生數。16個RCT中包括1 736例2型糖尿病患者(病例組869例，對照組867例)。異質性檢驗結果顯示：各研究間不存在異質性(I2=0%)；固定效應模型分析結果顯示：病例組患者的低血糖發生率低于對照組(MD=0.31, 95%CI：0.22～ 0.45，P<0.01)。見圖6。

圖5 2組患者總不良反應發生率森林圖

Fig.5 Forest plot of total incidences of adverse reactions of patients in two groups before and after treatment

圖6 2組患者低血糖發生率森林圖

2.3 發表偏倚評估

根據沙格列汀聯合胰島素治療2型糖尿病患者的PBG水平繪制漏斗圖，結果顯示：漏斗兩側分布基本對稱(P=0.67)，提示存在發表偏倚可能性較小。見圖7。

2.4 敏感性分析

采用Stata 12.0統計軟件，根據沙格列汀聯合胰島素治療2型糖尿病患者的PBG水平，對該項指標納入的文獻采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，顯示Meta分析結果穩定。見圖8。

3 討 論

本研究對沙格列汀的有效性進行了評價，結果顯示：2型糖尿病患者分別使用沙格列汀聯合胰島素(病例組)和單純胰島素(對照組)治療12周之后，在降低患者的HbA1c、FBG和PBG水平方面，病例組患者的效果均優于對照組；在減少每日胰島素用量方面，病例組也優于對照組。沙格列汀作為一種強效、選擇性抑制劑，可特異性延長內源性GLP-1和 GIP，使胰島素分泌水平增加、胰高血糖素釋放減緩，因此應用沙格列汀可有效減少胰島素用量，改善胰島β細胞的功能[31]，使患者的胰島功能得到最大程度恢復，這與本研究結果一致。但是對納入研究的每日胰島素用量進行異質性檢驗時發現，各研究間異質性較大(I2=81%)，分析可能是由于納入的各研究對胰島素使用情況的報道不一致，大部分文獻[11-13,19-24]未對胰島素種類做明確說明。

圖7 治療前后2型糖尿病患者PBG水平漏斗圖

Fig.7 Funnel plot of PBG levels of patients with type 2 diabetes mellitus before and after treatment

圖8 治療前后2型糖尿病患者PBG水平變化合并結果的敏感性分析

Fig.8 Sensitivity analysis on combined results of changes of PBG levels of patients with type 2 diabetes mellitus before and after treatment

此外，本研究還對沙格列汀的安全性進行了評價，在臨床應用中該藥的耐受性良好，對血壓、心率和血脂的影響較小，其他各器官安全性問題較少。占美等[32]報道：應用沙格列汀聯合治療或單藥治療時的不良事件特征均相似，尤其是在聯合應用中，沙格列汀和安慰劑的不良事件發生率相近。但本研究結果顯示：病例組患者的總不良反應發生率和低血糖發生率低于對照組。本研究結果與占美等[32]研究結果不同的原因可能是：本研究納入文獻的干預措施是在應用胰島素基礎上聯合應用沙格列汀，以往的研究中與沙格列汀聯合治療多為安慰劑或者其他降糖藥物(如二甲雙胍、噻唑烷二酮類等)，少見應用胰島素，從而得出不良反應發生率接近的結果。本研究比較了沙格列汀聯合胰島素與單純使用胰島素治療2型糖尿病患者的安全性，結果顯示：沙格列汀聯合胰島素用于2型糖尿病治療具有較好的安全性，為臨床合理用藥提供了可靠的循證醫學證據。

本研究的局限性：Meta分析本身有一定的局限性，其結果的可靠性依賴于納入文獻的質量。本研究最終納入的22篇文獻均為中文，且高質量文獻僅有1篇，大部分文獻對于是否隨機分配及是否采用了盲法未進行清楚描述，這對結果的可靠性產生了一定影響。另外，部分文獻對于胰島素的種類未做清楚說明，在一定程度上會導致各結果間存在異質性。

綜上所述，與單用胰島素比較，沙格列汀聯合胰島素治療2型糖尿病能有效降低2型糖尿病患者的HbA1c、FPG和PBG水平，降低每日胰島素用量，不增加發生低血糖以及不良反應的風險，是一種安全有效、可選擇的治療方案。但由于本研究納入文獻質量的局限，尚需更多高質量的隨機雙盲對照試驗提供客觀的證據。