胰島素劑量調整在接受胰島素泵治療的2型糖尿病患者血糖控制中的應用

董學美，王麗娟，沈 鴻，趙 巖，張秀娟，喬 月，蔡寒青

(1.吉林大學第二醫院內分泌科，吉林 長春 130041;2.山東省濱州市中心醫院內分泌科，山東 濱州 256600)

目前我國45歲及以上中老年人糖尿病患病率達15.1%[1]，高于美國同年齡段患者的患病率(11.3%)。糖尿病及其并發癥的預防和治療已成為我國醫療系統的沉重負擔。研究[2]表明：良好的血糖控制可減少糖尿病并發癥發生率并降低患者的死亡率。目前胰島素泵連續皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)治療已廣泛應用于臨床，多項臨床觀察[3-7]顯示:采用胰島素泵的降糖治療在血糖控制及胰島素用量方面明顯優于皮下多次注射，而臨床應用胰島素泵治療時劑量調整方法較多，根據醫生個人經驗或是根據胰島素泵自帶的大劑量向導軟件調整劑量是比較常用的調整劑量的方法。近年來實時動態血糖監測系統(real time continuous glucose monitoring system， RTCGM)的出現為胰島素泵劑量調整提供了實時數據，其與大劑量向導軟件聯合使用為胰島素泵的劑量調整提供了新的方法，但目前國內外尚無關于胰島素泵的3種劑量調整方法比較的研究，且何種方法更有利于血糖控制亦無報道。本研究通過探討胰島素泵的3種劑量調整方法對2型糖尿病患者血糖控制的影響，闡明這3種胰島素泵劑量調整方法的優劣，為其臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2014年8月—2015年10月于吉林大學第二醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者60例。納入標準：①按照WHO(1999年)標準明確診斷為2型糖尿??；②年齡 18～65歲；③入院前應用預混胰島素(聯合或不聯合口服降糖藥)；④糖尿病病程大于1年；⑤糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c)≥7%。排除標準：①并發糖尿病性酮癥酸中毒或高滲狀態患者；②妊娠患者及其他特殊類型糖尿病患者；③并發嚴重器質性疾病患者；④并發精神疾病患者。

1.2 研究方法 患者均簽署知情同意書后收集所有患者的基本信息，在相同飲食、運動治療并保證患者植入胰島素泵前至少12 h無外源胰島素輸注的基礎上按數字隨機表將患者隨機分為傳統治療組、大劑量向導組和大劑量向導聯合監測組，每組20例。傳統治療組患者根據經驗和指尖血糖監測情況調整胰島素劑量，以每次2 U的固定劑量調整基礎率及餐前大劑量；大劑量向導組患者根據胰島素泵自帶大劑量向導軟件設置胰島素敏感系數和碳水化合物系數，設定血糖目標值，根據當前血糖值調整基礎率及餐前大劑量；大劑量向導聯合監測組患者在應用大劑量向導軟件基礎上同時應用實時動態血糖監測系統對患者進行血糖監測，并根據動態顯示的實時血糖情況給予追加臨時大劑量干預。3組患者胰島素泵內均為門冬胰島素。3組患者每日均監測7次(三餐前、三餐后2 h及睡前)指尖血糖，根據情況可加測血糖，根據指尖血糖判斷血糖是否達標。觀察3組患者血糖達標時間、日內血糖離散度的評價指標—血糖水平的標準差(standard deviation of blood glucose,SDBG)和日內血糖波動幅度的評價指標—最大血糖波動幅度(largest amplitude of blood glucose excursions,LAGE)等血糖波動指標、低血糖發生情況及胰島素用量。SDBG為24 h內檢測的多次血糖的標準差，用于評價偏離標準平均血糖的程度。LAGE為24 h內最高血糖水平與最低血糖水平的差值，用于評價日內血糖的波動幅度。血糖達標標準[8]：空腹或餐前血糖4.4～7.0 mmol· L-1；餐后2 h血糖5.6～10.0 mmol· L-1；睡前血糖5.6～7.0 mmol·L-1；7次指尖血糖(三餐前、三餐后2 h及睡前)中有 6 次達標即可判定為血糖達標。低血糖分級：①血糖警惕值，血糖≤3.9 mmol·L-1，提示需要服用速效碳水化合物和調整降糖方案劑量；②臨床顯著低血糖，血糖<3.0 mmol·L-1，提示有嚴重的、臨床上有重要意義的低血糖；③嚴重低血糖，無特定血糖界限，伴有嚴重認知功能障礙且需要其他措施幫助患者恢復的低血糖[9-10]。

1.3 統計學分析 數據錄入采用Excel軟件進行，采用R3.3.1軟件進行統計學分析。對于滿足正態分布、方差齊性的連續變量即非基礎胰島素總量和非基礎胰島素百分比3組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK法；對于不滿足方差分析前提的連續變量，即達標時間、SDBG和LAGE、每千克體質量胰島素用量3組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，對有差異的組間多重比較采用Steel-Dwass檢驗[11]；針對分類變量即低血糖事件發生情況組間比較采用χ2檢驗，如果T<1, 則采用Fisher確切概率法。檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.1 各組患者基本臨床資料 3組患者均無明顯肝功能損害；共2例患者血清肌酐(serum creatinine,Scr)水平升高，其腎小球濾過率分別為65.48 和38.50 mL-1·min-1·1.73 m-2，分別處于慢性腎臟病2期和3期；3組患者其他指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組患者基本臨床資料比較見表1。

表1 3組患者基本臨床資料

2.2 各組患者血糖達標時間 傳統治療組患者平均血糖達標時間為(4.35±1.46)d，大劑量向導組患者平均血糖達標時間為(3.35±1.04)d，大劑量向導聯合監測組患者平均血糖達標時間為(2.05±0.95)d，3組患者平均血糖達標時間比較差異有統計學意義(χ2=24.633，P<0.05)。大劑量向導聯合監測組患者平均血糖達標時間少于軟件向導組(t=3.50,P<0.05)，大劑量向導組患者平均血糖達標時間少于傳統治療組(t=2.30,P<0.05)。

2.3 各組患者3 d內SDBG和LAGE 3組患者治療3 d內的血糖波動情況均表現為第3天SDBG小于前2天，第2天SDBG小于第1天，大劑量向導聯合監測組患者該現象更為明顯。第1天，大劑量向導聯合監測組患者SDBG和LAGE明顯小于傳統治療組和大劑量向導組(P<0.05)，血糖控制更為平穩；第2天，傳統治療組和大劑量向導組患者間SDBG和LAGE比較差異無統計學意義(P>0.05)，大劑量向導組及大劑量向導聯合監測組患者SDBG比較差異無統計學意義(P>0.05)，但大劑量向導聯合監測組患者LAGE小于傳統治療組，血糖控制情況較傳統治療組平穩；第3天，3組患者LAGE均有明顯差異，大劑量向導聯合監測組患者LAGE明顯小于大劑量向導組(tLAGE=2.47,P<0.05)，大劑量向導組患者SDBG和LAGE明顯小于傳統治療組(tSDBG=3.11,tLAGE=2.54,P<0.05)。 見表2。

表2 3組患者3 d內SDBG和LAGE

Group SDBG(t/d) 123LAGE(t/d) 123Convention3.94±1.192.76±1.342.37±0.9311.02±3.987.99±3.386.80±2.68Bolus Wizard 3.23±1.172.23±1.121.63±0.57*9.23±3.36*6.61±2.924.94±1.65*Combination2.73±1.47*△2.12±0.991.16±0.69*6.66±3.78*△5.25±2.63*3.06±1.53*△

*P<0.05vsconvention group；△P<0.05vsBolus Wizard group.

2.4 各組患者治療過程中低血糖發生情況 3組患者均未發生嚴重低血糖事件?？傮w低血糖事件(χ2=2.192，P=0.532)、顯著低血糖事件(χ2=2.765，P=0.322)和夜間低血糖事件(χ2=2.192，P=0.532)發生情況比較差異均無統計學意義。見表3。

表3 3組患者治療過程中低血糖發生情況

Tab.3 Occurence of hypoglycemia of patients in three groups duning treatment

(n=20)

2.5 各組患者治療后胰島素用量 血糖控制達標后，3組患者每日平均胰島素用量為(0.56±0.17)U·kg-1。其中傳統治療組患者平均胰島素用量為(0.56±0.15)U·kg-1，大劑量向導組患者平均胰島素用量為(0.52±0.16)U·kg-1，大劑量向導聯合監測組患者平均胰島素用量為(0.60±0.19)U·kg-1，組間比較差異無統計學意義(F=2.102，P=0.350)；達標日非基礎胰島素用量(χ2=2.328，P=0.107)和非基礎胰島素百分比(χ2=2.104，P=1.131)組間比較差異無統計學意義。見表4。

3 討 論

隨著時代的發展、人們生活水平的提高、飲食習慣的改變以及人口老齡化的加重，糖尿病發病率逐年升高，且嚴重影響患者的生活質量[12]。目前我國是亞洲糖尿病患病率最高的國家之一，也是世界上糖尿病患者絕對人數最多的國家。糖尿病可并發多種慢性并發癥，導致器官功能障礙和衰竭，甚至致殘或致死[13]。研究[14-16]證明:低血糖及血糖波動較持續高血糖更易發生糖尿病并發癥。急性血糖波動比慢性持續性高血糖能更顯著地促進氧化應激反應和損害內皮功能，而頻繁低血糖及大幅度的血糖波動可增加糖尿病并發癥的發生率，甚至增加重癥患者殘疾和死亡的發生率。Johansen等[17]研究顯示：一次嚴重的醫源性低血糖事件及其引發的心血管病變可能抵消長期良好血糖控制帶來的益處，故血糖控制過程中應在不增加低血糖風險、改善血糖波動的前提下盡快使血糖水平達標。

表4 3組患者治療后胰島素使用劑量

GroupInsulin dose per kilogram of body weights [λB/(U·kg-1)]Total daily non-basal insulin([λB/(U·d-1)]Percentage of daily non-basal insulin (η/%)Convention0.56±0.1519.7±6.249.6±7.1Bolus Wizard 0.52±0.1619.1±6.651.1±6.5Combination 0.60±0.1923.9±9.754.4±8.9χ2/F2.1022.3282.104P0.3500.1070.131

與多次胰島素注射比較，胰島素泵可以更有效地控制HbA1c水平，同時還能改善患者的生活質量。目前臨床上已使用集成大劑量向導計算功能的胰島素泵，基于程序設計的大劑量向導計算器，較手工計算不僅方便快捷，同時還考慮了已輸入體內的未發揮作用的胰島素(活性胰島素)的影響，因此能更精確地控制血糖，從而更好控制餐后血糖。研究[18-19]證實：使用大劑量向導軟件可以改善血糖控制，特別是餐后血糖控制，減少矯正胰島素用量，提高治療滿意度，同時不增加低血糖風險。

血糖監測是糖尿病患者降糖治療過程中必不可少的環節，目前自我血糖監測(self-monitoring of blood glucose， SMBG)是治療過程中血糖監測的基本形式，而HbA1c是反映血糖長期控制水平的金標準。但兩者均有局限性，SMBG無法全面精細地反映患者全天的血糖波動變化，而HbA1c除了對治療評估具有滯后性外，還難以反映患者血糖水平的波動性，而RTCGM能隨時關注患者血糖變化，系統中的高低血糖報警功能及血糖快速變化警示功能可及時提醒醫護人員發現并給予處理，有效地防治低血糖，減少血糖波動，故其較單純胰島素泵能更好地控制血糖。Gu等[20]的研究結果證明：胰島素泵聯合RTCGM治療可以提高HbA1c達標率，同時并未增加低血糖發生和體質量增加等不良反應。此外研究[21]表明：動態血糖監測的低血糖報警功能可以明顯地減少低血糖持續時間，優化治療效果。

本研究探討了不同胰島素劑量調整方法對糖尿病患者血糖水平的影響，結果表明：應用胰島素泵大劑量向導計算的胰島素劑量在血糖達標時間及血糖波動方面的效果優于固定調量方法，該結果與Ziegler等[22]的研究結果一致。而大劑量向導軟件聯合RTCGM能夠在優化餐時胰島素劑量設置的同時隨時處理低血糖和高血糖等情況，使血糖達標時間更短，且不增加患低血糖風險，血糖波動水平明顯減小，因此在臨床中，為使患者更加平穩、快速地降糖，可將大劑量向導軟件與RTCGM聯合應用。