化療聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液對非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果及其機(jī)制

李麗靜，臧亞茹，于文會，梁君偉，佟艷軍

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河北 承德 067000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。由于NSCLC早期無特異性癥狀，部分患者在確診時(shí)已是晚期。晚期NSCLC患者一般已失去最佳的手術(shù)機(jī)會，以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療方案是其主要的治療方法。但其有效率和臨床控制率處于較低水平，且不良反應(yīng)嚴(yán)重，患者的生存質(zhì)量不高[1]。目前臨床上一直致力于尋找一種療效確切、不良反應(yīng)輕的抗腫瘤藥物。斑蝥素是目前研究比較熱門的抗腫瘤藥物，其通過抑制新生血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用。斑蝥酸鈉是斑蝥素的衍生物，不僅保持斑蝥素特有的抗腫瘤活性，不良反應(yīng)也更小[2]。斑蝥素具有外用對皮膚的止癢、促進(jìn)毛發(fā)生長的作用以及靜脈注射的抗腫瘤作用，有關(guān)其在腫瘤臨床治療中作用的研究較少。本研究旨在探討化療聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療NSCLC的效果及其對患者生存質(zhì)量的影響，希望為患者提供更有效的治療藥物的選擇，以期改善患者的生存質(zhì)量，并探討其潛在的分子機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月本院診治的110例NSCLC患者，由醫(yī)生根據(jù)患者病情、結(jié)合患者意見共同商定，選取不同治療方式，根據(jù)治療方式的不同分為化療組和聯(lián)合組，其中55例患者采用單純化療(化療組)，55例患者采用化療結(jié)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療(聯(lián)合組)。

化療組：男性35例，女性20例，年齡41～77歲，平均年齡(58.0±12.2)歲；TNM分期：Ⅲb期40例，Ⅳ期15例；病理學(xué)類型：腺癌42例，鱗癌10例，腺鱗癌3例。聯(lián)合組：男性33例，女性22例，年齡42～79歲，平均年齡(57.2±11.5)歲；TNM分期：Ⅲb期38例、Ⅳ期17例；病理學(xué)類型：腺癌44例，鱗癌8例，腺鱗癌3例。2組患者年齡、性別、TNM分期和病理類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①NSCLC患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社第八版《外科學(xué)》[3]中的標(biāo)準(zhǔn)；②TNM分期：Ⅲb～Ⅳ期；③無法實(shí)施手術(shù)治療，采取化療治療；④卡氏評分(Karnofsky,KPS)≥60分；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑥具有影像學(xué)可測量的實(shí)體病灶。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對化療方案嚴(yán)重不耐受的患者；②有肝腎功能疾病者；③有凝血功能疾病者；④精神及認(rèn)知功能障礙者。

1.4 化療方法 2組患者均接受化療，采用順鉑+長春瑞濱方案，靜脈滴注順鉑75 mg·m-2，d1～d3；長春瑞濱25 mg·m-2，d1和d8；21 d為1個(gè)化療周期。聯(lián)合組患者在上述化療基礎(chǔ)上結(jié)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療，將50 mL斑蝥酸鈉維生素B6注射液加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注給藥，每天1次，連續(xù)治療15 d為1個(gè)周期。

1.5 患者的療效評價(jià) 近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照RECIST實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。CR：可見病灶完全消失，維持1個(gè)月以上；PR：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積縮小≥50%；SD：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積縮小<50%，腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積增大<25%；PD：患者出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積增大≥25%?？傆行?(CR+PR+SD)患者數(shù)/本組樣本量×100%。

1.6 EORTC QLO-C43量表評價(jià)患者的生存質(zhì)量 該量表主要包括功能性量表(5項(xiàng))、總體健康狀況、癥狀子量表(9項(xiàng))和肺癌特異性子量表，4項(xiàng)子量表中，功能性子量表和總體健康狀況評分越高表示患者生存質(zhì)量越高；癥狀子量表和肺癌特異性子量表的評分越低表示患者的生存質(zhì)量越高。

1.7 患者血清學(xué)指標(biāo)檢測 分別于化療前、化療后抽取患者空腹靜脈血，室溫靜置20 min，3 000 r·min-1低速離心10 min，取上層血清凍存于-80 ℃冰箱，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法統(tǒng)一檢測患者血清中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素12(interleukin-12，IL-12)水平。檢測儀器為美國BIO-TEK全自動酶標(biāo)儀，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者的療效 治療后，聯(lián)合組患者總有效率(80.00%)高于化療組(72.73%)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.806,P=0.369)。見表1。

表1 2組患者的總有效率

Tab.1 Total effective rates of treatment of patients in two groups

(n=55)

2.2 2組患者的生存質(zhì)量評分 治療前，聯(lián)合組和化療組患者功能性量表、總體健康狀況、癥狀子量表、肺癌特異性子量表評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合組患者功能性量表和總體健康狀況評分明顯高于化療組(P<0.05)，癥狀子量表和肺癌特異性子量表評分明顯低于化療組(P<0.05)。見表2。

2.3 2組患者血清中VEGF、TNF-α和IL-12水平 治療前，聯(lián)合組和化療組患者血清中VEGF、TNF-α和IL-12水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合組患者血清中VEGF水平明顯低于化療組(P<0.05)，TNF-α和IL-12水平明顯高于化療組(P<0.05)。見表3。

3 討 論

NSCLC是肺癌的常見類型，包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌，占所有肺癌的80%～90%[5]。NSCLC發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜[6-7]，有研究者[8]認(rèn)為其與吸煙、廚房油煙、不良工作環(huán)境、遺傳、肺部慢性疾病和電離輻射等因素有關(guān)。由于NSCLC早期癥狀不明顯，約有75%的患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中期或晚期，喪失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，導(dǎo)致NSCLC患者的5年生存率較低。晚期NSCLC患者常出現(xiàn)呼吸困難、咯血、食欲下降和體質(zhì)量減輕等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[9]。目前臨床對于NSCLC的治療以鉑類化療為主，順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，對腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制過程產(chǎn)生抑制作用，并對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)造成損傷而產(chǎn)生細(xì)胞毒性[10]。盡管化療藥物可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，但是在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會損傷正常細(xì)胞，導(dǎo)致患者免疫功能降低，不良反應(yīng)嚴(yán)重，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量[11]。尤其是年老、病程長的患者往往不能耐受化療藥物的不良反應(yīng)而中斷治療，不利于患者的預(yù)后[12]。因此尋找一種療效確切、不良反應(yīng)輕微的治療方法十分重要。

表2 治療前后2組患者的生存質(zhì)量評分

GroupPhysiological functionEmotional functionRole functionSocial functionCognitive functionOverall health statusChemotherapy Before treatment76.9±6.565.0±7.253.2±6.851.7±6.874.0±6.957.2±8.1 After treatment84.0±6.8*74.0±5.9*61.4±6.5*62.3±7.2*73.8±8.462.1±7.0*Combined Before treatment78.6±5.963.8±6.951.2±5.552.4±6.073.9±7.855.6±7.5 After treatment88.2±7.0*△75.1±6.4*66.8±6.9*△67.9±6.8*△75.0±8.268.0±6.9*△GroupSymptom checklistTiredPainShortness of breathNausea and vomitingInsomniaChemotherapy Before treatment300.6±70.252.3±5.937.0±5.834.1±6.614.0±4.643.2±9.5 After treatment225.8±49.3*37.8±4.3*22.9±4.5*19.6±5.0*8.4±3.7*31.3±6.1*Combined Before treatment298.7±66.054.4±4.538.4±5.232.9±6.012.9±4.145.6±9.1 After treatment172.0±45.6*△31.0±3.9*△17.8±4.3*△15.8±4.9*△5.0±3.3*△26.3±6.4*△GroupConstipationLoss of appetiteDiarrheaEconomic difficultiesLung cancer specific subscaleChemotherapy Before treat-ment19.0±4.343.4±6.68.0±3.146.3±9.625.8±6.1 After treat-ment12.5±3.8*29.0±6.3*5.5±2.9*47.1±8.620.3±4.2*Combined Before treat-ment18.2±3.841.1±6.07.5±2.944.8±10.224.5±5.3 After treat-ment9.4±3.2*△25.5±5.9*△3.4±2.6*△46.0±9.517.0±4.7*△

*P<0.05 compared with before treatment(in the same group);△P<0.05 compared with chemotherapy group(after treatment).

表3 治療前后2組患者血清中VEGF、TNF-α和IL-12水平

GroupVEGFBefore treatmentAfter treatmentTNF-α Before treatmentAfter treatmentIL-12 Before treatmentAfter treatmentChemotherapy481.4±45.0448.4±38.1*0.72±0.211.23±0.29*0.40±0.161.04±0.24*Combined477.8±49.8423.1±35.4*△0.67±0.231.44±0.35*△0.44±0.191.16±0.20*△t0.3983.6081.1913.4261.1942.849P0.692<0.050.2360.0010.2350.005

*P<0.05 compared with before treatment(in the same group);△P<0.05 compared with chemotherapy group(after treatment).

斑蝥素是從昆蟲斑蝥中提取出的抗癌活性成分，可通過抑制新生血管生成和腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)、核酸等合成，從而影響腫瘤細(xì)胞的生長和增殖[13]。斑蝥酸鈉是斑蝥素的衍生物，不僅保持斑蝥素特有的抗腫瘤活性，不良反應(yīng)也更小[14]。本研究在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液進(jìn)行治療，患者的總有效率(80.00%)高于常規(guī)化療者(72.73%)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液可能對NSCLC具有更好的治療效果。既往有研究[15]證實(shí)斑蝥酸鈉維生素B6注射液具有增強(qiáng)肺癌患者化療療效、改善患者癥狀、減少化療不良反應(yīng)的作用，本研究結(jié)果與之相近，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是由于該研究的病例數(shù)較少，且病例為各類型肺癌患者，而本研究所納入病例僅包括了NSCLC患者。因此，后續(xù)工作中應(yīng)積累更多的樣本資料，進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論。另外，本研究的另一局限性是未評估患者的用藥安全性，這也將是未來工作的重要方向。本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療者治療后的功能性量表、總體健康狀況評分明顯高于常規(guī)化療者，癥狀子量表和肺癌特異性子量表評分明顯低于常規(guī)化療者，提示在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液有助于減輕患者治療期間的不適癥狀，改善患者的生存質(zhì)量。這是由于斑蝥酸鈉維生素B6注射液可提高機(jī)體過氧化氫酶的活性，改善細(xì)胞能量代謝，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，有助于減輕化療藥物的不良反應(yīng)，進(jìn)而提高患者化療后的生存質(zhì)量[16]。

研究[17]證實(shí)：腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移具有血管依賴性，VEGF是體內(nèi)促進(jìn)新生血管形成的刺激因子，可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)其發(fā)生有絲分裂，進(jìn)而促進(jìn)瘤體血管的新生。VEGF還可增加血管通透性，有利于腫瘤細(xì)胞侵入血管，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[18]。TNF-α是人體自身分泌的抗腫瘤因子，可與腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡[19]。IL-12是人體免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵蛋白，也是抗腫瘤的核心調(diào)控因子，通過作用于CD4+、CD8+T細(xì)胞和CD56+NK細(xì)胞而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)[20]。本研究中聯(lián)合組患者治療后血清中VEGF水平明顯低于常規(guī)化療組患者，TNF-α和IL-12水平明顯高于常規(guī)化療組患者；可見斑蝥酸鈉維生素B6注射液可能通過降低VEGF水平而抑制腫瘤新生血管形成，提高TNF-α和IL-12水平而增強(qiáng)機(jī)體自身抗腫瘤作用，從而發(fā)揮提高治療效果及改善患者預(yù)后的作用。

綜上所述，化療聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療NSCLC患者的效果較好，且能明顯改善患者的生存質(zhì)量，其機(jī)制可能與降低患者血清中VEGF水平及升高TNF-α和IL-12水平有關(guān)。