克唑替尼靶向治療NSCLC的腫瘤學效果研究

莊桂寶，王明元

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型，約占75%～80%。由于NSCLC早期癥狀不典型，有癥狀的患者已為晚期肺癌，嚴重縮短其生存期[1]。相關研究發現，發生棘皮動物微管相關類蛋白4與間變性淋巴瘤激酶(EML-ALK)基因重排的NSCLC患者高達13%，化療治療該病已沒有顯著效果，因此，有效篩選ALK融合基因陽性表達，對患者進行必要的靶向治療是治療的關鍵[2]。克唑替尼作為中國唯一上市的EML-ALK雙靶點口服抑制劑，常用于EML4-ALK、ROS1融合基因陽性表達的晚期 NSCLC治療[3-4]。本研究探討了克唑替尼靶向治療晚期NSCLC患者的腫瘤學效果和對血清腫瘤標志物、EML-ALK陽性表達水平及患者預后的影響，旨在為晚期NSCLC患者的綜合治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集本院腫瘤內科2014年2月～2017年2月收治的60例NSCLC患者。入組標準：經細胞學、組織學檢驗確診為NSCLC，經CT或MRI顯示有可測量病灶；經熒光原位雜交(FISH)檢測確診為棘皮動物微管相關類蛋白4與EML-ALK的融合基因陽性；卡氏體能狀態(KPS)評分≥70分；預計生存期≥3個；符合赫爾辛基關于受試者基本原則。排除標準：有其他抗癌藥物治療史；伴有其他惡性腫瘤；合并腦、肝、腎等嚴重器質性疾病；存在神經系統轉移；伴有嚴重的基礎性疾病如高血壓、糖尿病等；對2周期化療耐受性差者。依照密封信封法，將入組患者隨機以1∶1比例均分為常規化療組與克唑替尼組，各30例，兩組基線資料比較無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 化療前30 min，靜脈滴注阿扎司瓊5 mg，預防化療的胃腸道反應。常規化療組行吉西他濱(GEM)+卡鉑(CBP)方案化療，于治療第1 d及8 d，靜脈滴注GEM 100 mg/m2+生理鹽水100 ml，在50 min內滴注完畢。同時，給予CBP按血藥濃度-時間曲線下面積=5，max=800 mg，加入生理鹽水250 ml，靜脈滴注 30～60 min，于治療第 1 d 開始，連續治療3 d。克唑替尼組在常規化療組治療基礎上，給予克唑替尼（德國 Pfizer Inc.，注冊證號：H20130079），250 mg/次，口服，2次/d，連續服用。兩組化療均28 d 1個療程，共化療4個療程，治療期間定期檢查患者肝腎功能、血常規、心電圖及CT，并進行1年隨訪。

1.3 觀察指標 （1）腫瘤學療效：治療4個療程后，依照實體瘤療效評價標準（RECIST）1.0標準評定腫瘤學療效，分為完全緩解(CR)（腫瘤組織體積減少率≥30%）、部分緩解 (PR)（病灶體積減少率＜30%）、穩定(SD)（病灶體積增加率＜20%）和疾病進展(PD)（病灶體積增加率≥20%）共4個維度，客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%。（2）腫瘤標志物：于治療前及治療4個療程后，采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，采用電化學發光法檢測血清癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片斷21-1(CYFRA21-1)、神經特異性烯醇酶(NSE)和癌胚抗原125(CA125)水平。（3）EML4-ALK陽性表達：治療4個療程后，采用FISH檢測患者ALK融合基因是否發生重排，計數100個細胞，其中異常細胞超過20%為陽性，統計兩組EML4-ALK融合基因陽性表達病例。（4）不良反應：采用美國國家癌癥研究所(NCI)關于癌癥常見不良反應標準(CT-CAE0)4.0版評估患者的不良反應。（5）隨訪：患者治療出院均采用上門或電話隨訪，均獲得有效隨訪，無一例脫組，隨訪時間為截止時間2018年6月。于治療前和疾病進展或未進展的末次隨訪時間，依照WHO關于KPS評分標準評估患者生存質量，計算KPS評分增長值（治療后KPS評分-治療前KPS評分），分為提高（KPS評分增長值≥10分）、穩定（KPS評分增長值在 1～10分）及下降（其數值為-10～0 分）3 個維度，KPS 穩定率=（穩定+提高）例數/總例數×100%，統計兩組1年隨訪期間患者的生存情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組基線資料比較(n=30)

2 結果

2.1 對實體瘤療效 克唑替尼組ORR顯著高于常規化療組(P＜0.05，表2)。

2.2 血清腫瘤標志物水平比較 治療后，兩組血清 CEA、CYFRA21-1、NSE及 CA125水平顯著降低(P＜0.05)，且克唑替尼組低于常規化療組(P＜0.05)。見表3。

2.3 EML4-ALK陽性表達率和不良反應比較 克唑替尼組治療后的EML4-ALK陽性表達率顯著低于常規化療組(P＜0.05)；兩組不良反應發生率比較無統計學差異(P＞0.05，表4)。

2.4 KPS生存質量和1年生存率比較 到末次隨訪時，克唑替尼組KPS生存質量穩定率和1年生存率均顯著高于常規化療組(P＜0.05，表5)。

3 討論

EML4-ALK屬于治療NSCLC的新型分子靶向治療靶點，EMIA-ALK融合基因發生主要與第2號染色體短臂插入引起有關，一旦EMIA與ALK分子激酶功能區對接成功，經ALK激酶磷酸化，有效發揮轉錄調節功能，激活下游靶基因表達，從而誘導細胞惡性轉變[5]。克唑替尼可通過特異性靶向抑制EML4-ALK，阻斷c-MET和R0S1等通路來改變基因轉錄水平，并刺激細胞凋亡蛋白分子BAX以及BCL-2的表達，進而調控肺癌病灶組織腫瘤細胞增殖、分化和遷移，影響腫瘤細胞G1/S期過渡，糾正細胞增殖周期異常，從而達到促進NSCLC細胞凋亡的目的[5-6]。本研究結果顯示，將克唑替尼組的ORR可達86.67%，顯著高于常規化療組的63.33%，表明克唑替尼可提高治療NSCLC的效果，高于趙靜等[1]報道的64.29%，與鄭明英等[7]報道的91.67%相似。

表2 兩組實體瘤療效比較［n(%)］

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較(n=30)

表4 兩組治療后EML4-ALK陽性表達率和不良反應比較［n(%)］

表5 兩組KPS生存質量和1年生存率比較［n(%)］

CEA、NSE在腫瘤組織及胚胎組織中呈高水平表達，是預測NSCLC患者腫瘤復發及預后和評判EML4-ALK靶向治療療效的有效指標，CYFRA21-1、CA125作為NSCLC特異性腫瘤標志物，與腫瘤增殖活性、腫瘤負荷呈正相關[2,7]。本研究結果顯示，治療后， 克唑替尼組血清 CEA、CYFRA21-1、NSE及CA125水平明顯低于常規化療組，說明克唑替尼可靶向下調晚期NSCLC的血清腫瘤標志物水平。此外，克唑替尼組治療后的EML4-ALK陽性表達率顯著降低，提示克唑替尼靶向治療可有效減少ML4-ALK陽性表達，與烏日罕等[8]報道相似。

本研究兩組不良反應發生率比較無顯著差異，說明克唑替尼靶向治療安全性良好。兩組經1年有效隨訪發現，克唑替尼組末次隨訪時的KPS生存質量穩定率和1年生存率均顯著高于常規化療組，進一步證實克唑替尼靶向治療可提高NSCLC患者生活質量，延長其生存期，利于其預后。

綜上所述，克唑替尼靶向治療晚期NSCLC療效確切，可抑制血清腫瘤標志物表達，降低EML4-ALK陽性表達，提高患者生存質量，利于患者生存期延長及預后。