醒腦靜輔助奧氮平治療主動脈夾層腔內隔絕術后譫妄45例*

解鑫隆，徐朝軍，尹曉清，王兆禮，楊 進，程 宇，張勝康

湖南中醫藥大學第一附屬醫院心胸外科，湖南 長沙 410007

主動脈夾層起病急、進展快、死亡率高，是一種非常兇險的心血管疾病，根據夾層的發生部位及累及范圍主動脈夾層可分為Stanford A型及Stanford B型。Stanford A型夾層累及升主動脈及主動脈弓，主要以傳統的外科手術治療為主。Stanford B型夾層累及降主動脈起始部以遠，目前主要以主動脈腔內隔絕術（EVE）治療為主。術后譫妄是主動脈夾層圍手術期常見的神經系統并發癥之一［1-2］。術后譫妄的患者可出現情緒激動或躁動不安，最終可引起主動脈破裂，并且導致患者住院時間延長、住院費用增加，影響患者預后。奧氮平近年來已被廣泛用于譫妄的治療，醒腦靜是一種中成藥制劑，具有清熱解毒、開竅醒腦等作用，臨床上主要用于中樞神經系統疾病的輔助治療。近年來，筆者將醒腦靜輔助奧氮平與單獨奧氮平治療Stanford B型主動脈夾層腔內隔絕術后譫妄的療效進行了比較，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2011年10月至2016年10月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院就診的90例Stanford B型主動脈夾層腔內隔絕術后譫妄患者隨機分為2組。觀察組45例，其中男26例，女19例；平均年齡（54.6±10.3）歲；體質量（70.3±13.6）kg；合并癥：高血壓37例，糖尿病7例，房顫5例，腦血管病7例；低氧血癥11例；吸煙史27例，酗酒史13例；夾層累及14例；平均手術時間（4.1±1.1）小時；平均機械通氣時間（12.2±3.9）小時；譫妄類型：安靜型11例，活躍型5例，混合型29例。對照組45例，其中男24例，女21例；平均年齡（55.3±9.7）歲；平均體質量（67.1±11.8）kg；合并癥：高血壓35例，糖尿病10例；房顫3例，腦血管病6例；低氧血癥9例；吸煙史23例，酗酒史9例；夾層累及11例；平均手術時間（4.3±1.3）小時；平均機械通氣時間（11.5±3.7）小時；譫妄類型：安靜型151例，活躍型4例，混合型26例。2組患者性別、年齡、體質量、合并癥、吸煙史、酗酒史、手術時間、機械通氣時間、譫妄類型等臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 納入：1）術前經CT血管成像（CTA）診斷為Stanford B型主動脈夾層，并行EVE者；2）年齡＞18歲；3）ICU滯留時間＞24小時者；4）診斷為譫妄者；5）符合知情同意原則，且簽署知情同意書者；6）經醫院倫理學委員會批準。

1.3 排除標準 排除：1）術前診斷有精神疾病者；2）精神藥物成癮者；3）術后昏迷不能蘇醒者；4）近3個月及術后有腦血管疾病發生者；5）嚴重肝腎功能不全者；6）不能完成資料收集者。

1.4 治療方法 2組患者在相同條件下行EVE，術后返回ICU進一步治療。對照組在原發病治療的基礎上給予奧氮平（美國禮來公司，批號：H20090945）2.5 mg，醫生根據病情控制情況酌情增加劑量，最大劑量10 mg，口服或鼻飼，1次/d。觀察組在對照組的用藥基礎上以醒腦靜注射液（河南天地藥業股份有限公司，批號：20100908）20 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注。2組均連續治療1周。

1.5 觀察指標 譫妄持續時間、術后住院時間、合并癥發生率、住院期間病死率、不良反應發生情況以及患者譫妄確診時（T0）、治療后 24 小時（T1）、治療后 48 小時（T2）、治療后 76 小時（T3）時 C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）水平（ELISA 試劑盒由美國RD公司提供）。

1.6 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 譫妄持續時間、術后住院時間觀察組均短于對照組（P＜0.05），住院期間合并癥發生率觀察組低于對照組（P＜0.05），住院期間病死率2組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 炎癥因子 CRP、TNF-α、IL-6水平同組治療后各時間節點較T0時顯著降低（P＜0.05），并隨時間的推移呈下降趨勢；治療后各時間節點觀察組較對照組下降明顯（P＜0.05）。見表 2。

表2 2組治療前后炎性因子水平比較（±s）

表2 2組治療前后炎性因子水平比較（±s）

注：*表示與T0比較，P＜0.05；#表示同時間點與對照組比較，P＜0.05

組別 時間點 CRP/（m g·L-1） TN F-α/（ng·L-1） IL-6/（ng·L-1）T0 136.5±23.9 153.6±29.8 90.6±17.8對照組 T1 103.1±16.7* 137.3±26.4* 79.8±13.5*T2 65.7±10.3* 96.7±17.6* 61.6±9.8*T3 35.6±7.8* 51.4±9.3* 35.4±6.5*T0 143.8±27.1 156.1±31.6 91.1±17.3觀察組 T1 86.8±15.7*# 119.6±21.3*# 70.6±10.3*#T2 49.6±8.3*# 73.9±17.5*# 49.3±8.5*#T3 13.7±3.9*# 33.5±5.6*# 20.6±4.6*#

2.3 不良反應 治療期間2組患者未出現嚴重不良反應及椎體外系反應，對照組出現嗜睡3例，轉氨酶輕度升高1例；觀察組出現嗜睡1例，皮疹1例，2組患者不良反應發生率比較，差異無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

急性主動脈夾層以往保守治療死亡率很高，傳統的外科開胸手術創傷大，并發癥多，亦具有較高的死亡率［3］。隨著影像診斷及介入技術的發展，目前對于StanfordB型主動脈夾層主要采用EVE治療，它具有創傷小，成功率高，手術時間短，恢復快，效果可靠等優點，近年來發展迅速［4-5］。近年研究顯示Stanford B型主動脈夾層術后譫妄發生率亦較高（20.81%）［6］。

術后譫妄一般在術后早期急性發作，以注意力不集中、認知改變、思維紊亂為特征，臨床上可表現為3種類型：活躍型、安靜型和混合型，活躍型容易發現，而后兩種在ICU內更常見，也更容易漏診［7］。譫妄可延長患者住院天數、增加醫療費用、降低遠期認知功能和增加病死率［8-9］，但是譫妄發生的病理生理機制很復雜，目前尚不完全清楚，有研究表明炎癥反應在其中發揮重要作用［10］。手術、感染、失血、缺氧等誘導產生的大量炎癥因子可通過多種途徑透過血腦屏障引發中樞神經系統的炎癥反應，從而導致神經元及突觸功能障礙，促使術后譫妄的發生。其中CRP、TNF-α、IL-6是參與中樞神經系統炎癥反應的重要炎癥因子，多項臨床研究顯示 CRP、TNF-α、IL-6 水平升高可預測術后譫妄發生［11-13］。本研究通過使用重癥醫學意識模糊評估法（CAM-ICU）早期篩查出譫妄患者，分別給予醒腦靜輔助奧氮平治療及單純奧氮平治療，將血清CRP、TNF-α、IL-6水平結合患者譫妄持續時間、術后住院治療時間、合并癥發生率、病死率、不良反應等指標進行比較，從有效性、安全性方面了解醒腦靜輔助奧氮平治療EVE后譫妄的療效。

對于譫妄的干預應以“預防”為主，尤其應首先考慮運用非藥物手段去除導致譫妄發生的危險因素，“集束策略（ABCDE Bundle）”可以明顯降低譫妄的發生率［14］。而對于已經出現的譫妄，應在消除誘因、糾正危險因素的前提下予以積極的藥物治療。奧氮平是一種新型的非典型抗精神病用藥物，對于譫妄的治療具有良好的效果，尤其對于患者激越行為的控制療效顯著，但由于奧氮平具有H1和α1受體的阻滯作用亦可引起嗜睡、意識不清甚至昏迷等不良反應［15］。醒腦靜注射液的主要成分為麝香、梔子、冰片、郁金等藥物，具有涼血活血、開竅醒神、清熱解毒等功效。

現代藥理學研究發現，醒腦靜注射液對夾閉大鼠頸總動脈造成的腦缺血再灌注損傷組織有保護作用，能有效降低血清及腦組織內NO、IL-1β、TNF-α、MMP-9水平，減輕氧化應激反應及炎癥作用，改善缺血再灌注損傷［16］。醒腦靜亦能有效降低急性腦出血患者 TNF-α、Hs-CRP、IL-6 水平，改善NIHSS評分及GCS評分，可更好地緩解臨床癥狀［17］。本研究顯示醒腦靜輔助奧氮平治療后各時間節點CRP、TNF-α、IL-6水平較單純奧氮平治療組明顯降低，且譫妄持續時間、術后住院時間亦明顯縮短。2組合并癥發生率觀察組較對照組低，病死率、不良反應發生情況差異無統計學意義。

綜上所述，醒腦靜輔助奧氮平治療EVE后譫妄比單純奧氮平治療效果好。考慮主要由于醒腦靜輔助奧氮平，通過抑制炎癥反應發揮神經功能保護作用，從而達到縮短患者譫妄持續時間及術后住院時間，減少合并癥發生率，改善患者預后的目的。