地塞米松棕櫚酸酯注射液治療急性痛風性關節炎的臨床療效和安全性研究

招淑珠 郭紫石 于清宏 邱敏麗 楊明燦 祁軍 曹雙燕 成紅英 古潔若

目前，我國的痛風發病率呈逐年上升趨勢，急性期關節炎的發作困擾大多數痛風患者。NSAID和秋水仙堿能緩解部分痛風性關節炎患者的臨床癥狀，但不能耐受或無效的患者可選用的藥物較少。地塞米松棕櫚酸酯（DXP）注射液是地塞米松的新型緩釋制劑，具有長效、抗炎活性強、不良反應少等優點。DXP注射液可有效緩解類風濕關節炎患者的關節紅腫，而筆者尚未見有DXP治療急性痛風性關節的相關報道。為此，筆者研究團隊開展多中心、陽性藥物對照、隨機研究，觀察DXP單藥靜脈治療急性痛風性關節炎的效果，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2017年1月至2018年1月中山大學附屬第三醫院、南方醫科大學珠江醫院、佛山市禪城中心醫院收治的急性痛風性關節炎患者70例。病例納入標準：①既往發作符合急性痛風性關節炎的診斷標準，關節積液中有特異性的尿酸鹽結晶，或用偏振光顯微鏡或化學方法證實痛風石內含有尿酸鹽結晶，或臨床表現、實驗室和X線檢查滿足以下12項中的6項或以上，即關節炎急性發作＞1次、炎癥反應1 d內達到高峰、單關節炎發作、可見關節發紅、第一跖趾關節腫脹或疼痛、累及單側的第一跖趾關節、累及單側的跗骨關節、可疑痛風石、高尿酸血癥、X線示不對稱性關節內腫脹、X線示骨皮質下囊腫且不伴骨侵蝕、痛風發作期間關節積液未培養出微生物；②患者年齡18～80歲；③對研究知情，自愿簽署知情同意書。排除標準：①患有嚴重的心腦血管、消化、血液、內分泌疾病者；②存在全身感染者；③肝、腎功能明顯損害者，如轉氨酶＞正常上限數值3倍，血尿素氮和血清肌酐＞正常上限數值1.5倍；④曾發生骨壞死者；⑤患青光眼、后囊白內障和單純皰疹性角膜炎者；⑥有藥物過敏史者；⑦入院前2周內曾應用長效腎上腺皮質激素（激素）者；⑧同時服用2種NSAID者；⑨2個月內擬行關節手術者，或3個月內曾行內臟手術者；⑩3個月內曾參與其他臨床試驗者；妊娠或有意向懷孕的婦女；存在其他不宜作為受試對象的因素者。70例患者采用隨機數字表法分為試驗組與對照組，每組各35例。本研究經3家醫院的醫學倫理委員會批準。

二、方 法

試驗組予DXP注射液（廣州綠十字制藥有限公司，國藥準字J20160063）1 ml（含地塞米松2.5 mg）靜脈注射治療1次。對照組予復方倍他米松注射液（上海先靈葆雅制藥有限公司，國藥準字J20130084）1 ml（含二丙酸倍他米松5 mg與倍他米松磷酸鈉2 mg）肌內注射治療1次。為避免血尿酸水平波動過大誘發痛風發作，如患者已開始降尿酸治療，則繼續使用降尿酸藥物；如患者未開始降尿酸治療，則不使用降尿酸藥物。允許合并用藥情況：2組患者如在觀察期間出現難以忍受的劇烈疼痛，則允許臨時使用1次NSAID或秋水仙堿。

三、觀察指標

1.臨床觀察指標

受試者分別在治療前、治療后第7日及第14日進行受累關節和疾病總體情況的疼痛視覺模擬評分（VAS），以及關節壓痛指數的評估。關節壓痛指數分4級：0級代表無壓痛，1級代表有輕微壓痛，2級代表有明顯壓痛但無躲避反應，3級代表有很明顯壓痛且伴有躲避動作[1]。

2.輔助檢查指標

治療前、治療后第7日及第14日采集受試者的外周血標本，檢測肝、腎功能和炎癥指標（CRP、ESR）。治療前及治療后第14日進行受累關節的彩色多普勒超聲（彩超）檢查。關節積液深度取切面最大深度處的測量值，測量積液時注意避免用力按壓探頭，輕輕接觸皮膚即可。關節滑膜厚度取切面滑膜最大厚度處的測量值。滑膜內血流信號分級采用Walter分級：0級代表滑膜內無明顯的血流信號，1級代表滑膜內有1～2處點狀的血流信號，2級代表滑膜內有3～4處點狀或短線狀的血流信號且分布不超過1/2滑膜面，3級代表滑膜內有網狀或樹枝狀的血流信號且分布超過1/2滑膜面[2]。

3.療效評價

主要療效指標為受累關節的疼痛視覺模擬評分（VAS），根據治療后第14日受累關節的疼痛改善程度評價療效，疼痛改善程度=（治療后VAS-治療前VAS分值）/治療前VAS。疼痛改善程度＞0.75為臨床治愈，0.51～0.75為顯效，0.26～0.50為有效，≤0.25為無效，總有效率=（有效例數+顯效例數+臨床治愈例數）/總例數×100%[3]。次要指標包括受試者對疾病總體狀況的VAS，超聲下關節積液深度、滑膜厚度和血流信號，受試者自我評價，關節壓痛指數，CRP，ESR。其中受試者自我評價在治療后第7日及第14日進行，分為很大好轉、好轉、稍有好轉、惡化。

4.安全性評價

記錄研究期間發生的全部不良事件。

四、統計學處理

使用SPSS 13.0處理數據。計量資料以x±s表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較使用配對t檢驗，重復測量數據的比較使用單組重復測量資料方差分析，多重比較采用Bonferri?on法校正，即P＜0.05/2=0.025為差異有統計學意義。無序資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，有序分類資料采用秩和檢驗。總體比較以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、2組急性痛風性關節炎患者的一般資料比較

試驗組35例急性痛風性關節炎患者共60個關節受累；對照組35例急性痛風性關節炎患者共46個關節受累。2組的年齡、性別構成、病程、BMI、受累關節的疼痛VAS分值、疾病總體狀況VAS分值、關節壓痛指數等比較差異均無統計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 2組急性痛風性關節炎患者的一般資料比較

續表

二、試驗組和對照組急性痛風性關節炎患者的療效比較

1. 治療前后2組患者的VAS比較

至研究結束，試驗組失訪2例（4個關節），對照組失訪1例（3個關節），2組患者的失訪率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后2組患者的關節疼痛VAS（總體比較F=150.230、P＜0.001，治療后第7日及第14日與治療前比較P均＜0.01）及疾病總體狀況VAS（總體比較F=274.126，P＜0.001，治療后第7日及第14日與治療前比較P均＜0.01）均低于同組治療前，2組各時點關節疼痛VAS及疾病總體狀況VAS組間比較差異均無統計學意義（P均＞0.05），見圖1。

圖1 治療前后試驗組和對照組急性痛風性關節炎患者的VAS比較

2.治療后2組患者的疼痛改善程度比較

治療后第14日，試驗組33例受試者的56個關節中，達臨床治愈、顯效、有效、無效分別為40個（71%）、9個（16%）、2個（4%）、5個（9%），總有效率為91%，對照組34例受試者的43個關節中，達臨床治愈、顯效、有效、無效分別為30個（70%）、3個（7%）、4個（9%）、6個（14%），總有效率為86%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3.治療前后2組患者的超聲下關節積液深度比較

治療后第14日對治療前彩超提示存在關節積液的受累關節進行復查，試驗組（10個）和對照組（8個）關節積液深度均較治療前減少（試驗組t=2.607，P=0.031；對照組t=3.226，P=0.018），組間比較差異均無統計學意義（P均＞0.05），見圖2。

4.治療前后2組患者的關節滑膜厚度比較

治療后第14日對治療前彩超提示關節滑膜增厚的受累關節進行復查，試驗組（7個）和對照組（4個）關節滑膜厚度變化均無統計學意義（P均＞0.05），見圖3。

5.治療前后2組患者的關節滑膜血流信號比較

治療后第14日對治療前彩超提示存在關節滑膜增厚伴血流信號增多的受累關節進行復查，排除試驗組失訪1例（1個）后，試驗組（4個）和對照組（3個）關節滑膜血流信號變化均無統計學意義（P均＞0.05），見圖4。

圖2 治療前后試驗組和對照組急性痛風性關節炎患者的關節積液深度比較

圖3 治療前后試驗組和對照組急性痛風性關節炎患者的關節滑膜厚度比較

圖4 治療前后試驗組和對照組急性痛風性關節炎患者的關節滑膜血流信號比較

6.治療前后2組患者關節壓痛指數的比較

治療后2組患者的關節壓痛指數均比治療前改善（試驗組治療第7日與治療前比較Z=9.031、P=0.003，治療第14日與治療前比較，Z=26.039、P＜0.001；對照組治療第7日與治療前比較Z=29.594、P＜0.001，治療第14日與治療前比較，Z=25.566、P＜0.001），2組關節壓痛指數組間比較差異無統計學意義（P均＞0.05），見圖5。

圖5 治療前后試驗組和對照組性痛風性關節炎患者的關節壓痛指數比較與治療前比較，**P＜0.01

7.治療后2組患者的自我評價比較

治療后第7日，試驗組患者對受累關節的自我評價高于對照組（Z=-2.305，P=0.021）。治療后第14日，試驗組和對照組患者對受累關節的自我評價比較差異無統計學意義（P＞0.05），見圖6。

圖6 治療后第7日及第14日試驗組和對照組急性痛風性關節炎患者的自我評價比較與試驗組比較，*P＜0.05

8.治療前后2組患者的炎癥指標比較

治療后試驗組（25例）和對照組（21例）CRP升高的患者CRP（總體比較F=15.439、P＜0.001，治療后第7日及第14日與治療前比較P均＜0.01）和ESR（總體比較F=10.934、P＜0.001，治療后第7日及第14日與治療前比較P均＜0.01）均比同組治療前下降，試驗組和對照組各時點的CRP和ESR組間比較差異均無統計學意義（P均＞0.05），見圖7。

三、安全性評價

研究期間2組患者均無發生心悸、瘙癢、滿月臉、休克、眼壓增高等不良事件。

討 論

隨著人們生活水平的提高，飲食結構發生改變，國內外的流行病學研究表明各地區痛風的患病率均逐漸升高[4?9]。痛風由嘌呤代謝紊亂引起，包括尿酸生成過多或排泄減少。當血尿酸水平升高的程度超出其血清中的飽和度時，就會析出尿酸鹽結晶，結晶沉積在關節腔中從而導致痛風性關節炎的發生。

圖7 治療前后試驗組和對照組急性痛風性關節炎患者的炎癥指標比較

急性痛風性關節炎的治療主要包括3類藥物，分別為NSAID、秋水仙堿和激素。對于不能耐受NSAID、秋水仙堿或腎功能不全的患者，可選用的藥物較為欠缺。DXP為激素類藥物，是地塞米松的脂微球制劑。DXP可被巨噬細胞吞噬，在趨化因子的作用下，巨噬細胞游走到炎癥部位并聚集，被吞噬的DXP也隨之在炎癥部位聚集，經過酯酶的作用緩慢水解，釋放出活性成分地塞米松，從而在炎癥局部發揮強大的抗炎作用。目前，筆者尚未見國內外應用DXP靜脈注射治療急性痛風性關節炎的相關研究。將彩超結果作為急性痛風性關節炎的療效評價指標多見于非布司他治療痛風性關節炎的相關報道[2，10]。本研究的創新之處在于使用DXP靜脈注射治療痛風性關節炎以及應用彩超評估激素類藥物治療痛風性關節炎的療效。

既往研究顯示，DXP 2 ml聯合利多卡因局部封閉治療急性痛風發作的總有效率為96.88%；復方倍他米松1 ml肌內注射治療后，急性痛風發作患者的疼痛強度、關節壓痛指數、受試者對疾病總體狀況的評價均有改善；復方倍他米松1 ml肌內注射聯合苯溴馬隆口服的總有效率約91%[11?12]。本研究顯示，反映患者主觀癥狀的受累關節VAS、患者對疾病總體狀況的VAS、關節壓痛指數，在試驗組和對照組均有下降，且治療后第7日和第14日2組的療效相近，其中試驗組的疼痛改善總有效率達91%，對照組的疼痛改善總有效率為86%，與既往的研究基本一致。

在自我評價方面，治療后第7日試驗組的自我評價高于對照組，治療后第14日2組自我評價組間比較差異無統計學意義，這可能由于DXP被巨噬細胞吞噬后，隨著巨噬細胞游走到炎癥部位，藥物可更快地在炎癥部位聚集，因此試驗組患者在早期的自我評價更佳。

在炎癥指標方面，治療后第7日及第14日，試驗組與對照組的CRP和ESR均比治療前下降，而2組間差異不明顯，表明2種藥物對改善急性痛風性關節炎的炎癥狀態有同等的療效。在關節彩超方面，經過治療后，2組受試者的關節積液較前吸收，而關節滑膜厚度及其血流信號與治療前比較無變化，這可能是由于觀察期比較短或合并關節滑膜增厚的受累關節數少導致，日后將考慮延長隨訪時間和增加合并關節滑膜增厚的關節數進一步研究探討。研究期間，受試者無發生不良事件，提示2種療法均安全。

綜上所述，DXP靜脈注射治療急性痛風性關節炎有效、安全，治療后患者的疼痛癥狀、關節積液、炎癥狀態均能得到明顯改善，而其對關節滑膜的厚度及其血流信號的影響尚需進一步的研究探討。