預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)評(píng)估肝細(xì)胞癌患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的臨床意義

李小艷，陳國(guó)棟

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.臨床營(yíng)養(yǎng)科；2.肝膽胰外科，湖南衡陽(yáng) 421001)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一種常見的惡性腫瘤，其中中國(guó)占全球總發(fā)病率的一半，嚴(yán)重危害著我國(guó)人民的生命健康[1]。近10年來由于手術(shù)切除率的逐步增加、肝臟切除技術(shù)的明顯提高，HCC患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率已明顯降低[2]，但5年生存率仍為40%～50%，甚至更低，預(yù)后極差[3]。因此，有必要進(jìn)一步研究影響HCC患者預(yù)后的決定因素，對(duì)于HCC的防治具有十分重要的意義。目前營(yíng)養(yǎng)及免疫評(píng)分指標(biāo)-預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)受到重視，國(guó)外一些研究證實(shí)其與多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[4-6]。本研究擬探討PNI 對(duì)可切除HCC的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后的評(píng)估作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2000年1月至2009年12月在本院行肝切除術(shù)的HCC患者90例，其中男73例，女17例，年齡21～75歲，中位為51歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受肝切除術(shù)；(2)術(shù)后病理明確診斷為HCC；(3)入院前均未行放化療、經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)及射頻消融(RFA)等治療；(4)肝功能評(píng)估為Child A或Child B級(jí)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且無法切除；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)缺乏術(shù)前1周內(nèi)外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)和血清清蛋白結(jié)果；(4)破裂出血等行急診手術(shù)患者；(5)無隨訪記錄者。該研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1PNI計(jì)算方法 患者入院后完善生化檢查、血常規(guī)，計(jì)算PNI：PNI=血清清蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)(109/L)[4]。采用經(jīng)驗(yàn)性設(shè)定45作為分界值[7]，將90例患者分為營(yíng)養(yǎng)較好組(A組，PNI≥45，n=37)和營(yíng)養(yǎng)較差組(B組，PNI<45，n=53)。并根據(jù)臨床病理特征比較PNI在各組間是否存在差異，從而分析其與臨床病理特征的關(guān)系。

1.2.2資料采集 組織標(biāo)本離體后測(cè)量腫塊的最大直徑，觀察腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目及包膜。鏡下明確是否存在靜脈浸潤(rùn)。Edmonson-Steiner(E-S)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ～Ⅱ級(jí)分化高，癌細(xì)胞形態(tài)跟正常肝細(xì)胞極為接近；Ⅲ～Ⅳ級(jí)分化低，癌細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為細(xì)胞核大、深染且細(xì)胞質(zhì)少。在收集上述HCC患者臨床資料的同時(shí)建立SPSS隨訪庫(kù)，詳細(xì)登記患者的資料，并從手術(shù)切除當(dāng)天開始計(jì)算患者的無瘤生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。同時(shí)采取定期隨訪，主要是患者來院復(fù)查、電話隨訪、郵件、信訪、QQ等形式，隨訪間隔3個(gè)月，隨訪內(nèi)容主要為術(shù)后復(fù)查結(jié)果、恢復(fù)情況、是否復(fù)發(fā)及生存時(shí)間等。兩組HCC患者的隨訪均截止到2015年12月31日。患者由HCC導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡即為隨訪的終止點(diǎn)；其中隨訪截止時(shí)尚未出現(xiàn)因HCC導(dǎo)致的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡29例，或死于其他疾病2例(自殺1例、心腦血管意外1例)，這些都記為刪失數(shù)據(jù)，其中刪失數(shù)據(jù)為31例(34.44%)。

2 結(jié) 果

2.1PNI與臨床病理特征的關(guān)系 90例HCC患者術(shù)前PNI為27.20～58.70，平均為44.90±5.60。結(jié)果顯示，B組患者與HCC存在肝硬化(χ2=11.495，P=0.001)、無包膜形成(χ2=4.131，P=0.042)、多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)(χ2=6.654，P=0.010)、TNM分期(χ2=4.476，P=0.034)及E-S分級(jí)(χ2=4.925，P=0.027)密切相關(guān)，而與乙肝表面抗原(HBsAg)、甲胎蛋白(AFP)等其他臨床病理參數(shù)無明顯相關(guān)(P>0.05)，見表1。

表1 PNI與HCC患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

2.2兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及相關(guān)指標(biāo)比較 兩組均無病例死亡，但術(shù)后發(fā)生肺部感染及反應(yīng)性胸腔積液的比例均較升高，其中A組并發(fā)癥發(fā)生率均低于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組肛門排氣排便平均時(shí)間分別比B組提前17.1 h和25.5 h;A組術(shù)后住院時(shí)間較B組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及相關(guān)指標(biāo)比較

a:P<0.05，與A組比較

2.3PNI與術(shù)后生存時(shí)間的關(guān)系 A、B組患者的中位OS分別為40.00、16.00個(gè)月，B組OS明顯低于A組(P<0.01)。A、B組患者中位PFS分別為35.00、14.40個(gè)月，B組PFS也明顯低于A組(P=0.001)，見圖1。

圖1 兩組患者的OS和PFS比較

2.4影響生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 將OS進(jìn)行單因素Cox回歸分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)有無肝硬化(P=0.018)、是否有包膜(P=0.015)、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)(P=0.005)、TNM分期(P=0.038)、E-S分級(jí)(P=0.010)及PNI高低(P=0.001)這6項(xiàng)因素與HCC患者的預(yù)后相關(guān)；針對(duì)單因素分析P≤0.100的病理特征進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)PNI高低(HR：0.485，95%CI：0.246～0.953，P=0.036)成為影響HCC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。將PFS進(jìn)行單因素Cox回歸分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)有無肝硬化(P=0.026)、是否有包膜(P=0.026)、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)(P=0.004)、E-S分級(jí)(P=0.016)及PNI高低(P=0.001)這5項(xiàng)因素與HCC患者的預(yù)后相關(guān)；進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑(HR：2.290，95%CI：1.136～4.618；P=0.021)成為影響HCC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響90例HCC患者OS及PFS的因素

續(xù)表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響90例HCC患者OS及PFS的因素

3 討 論

HCC作為亞洲最常見的惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、預(yù)后差、病死率髙的特征，嚴(yán)重威脅國(guó)民的生命健康。雖然手術(shù)切除技術(shù)及切除率不斷提高，但患者的預(yù)后并無明顯改善。因而，針對(duì)HCC患者研究影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素具有重要的意義與價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)HCC的預(yù)后是由多因素決定，包括HCC組織學(xué)類型、手術(shù)切除類型、淋巴結(jié)清掃情況、切緣情況、有無行TACE及RFA等綜合治療等；也包括大量的分子標(biāo)志物，比如AFP、AFP-L3、DCP、GP73、DKK1及GNAI3等[8-9]，但這類指標(biāo)大部分用于基礎(chǔ)研究，同時(shí)因?yàn)闄z測(cè)費(fèi)用昂貴，無法在臨床上得到廣泛應(yīng)用。因此，臨床上迫切需要尋求一種簡(jiǎn)便可行且具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)。

HCC患者圍術(shù)期易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，主要由于攝入不足、消化吸收障礙、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝異常及蛋白合成能力下降等原因?qū)е隆Ｄ壳癏CC患者術(shù)前評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況多采用營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2002(NRS 2002)[10]，但該工具包括較多指標(biāo)及步驟，相對(duì)復(fù)雜和繁瑣，且過多依賴于臨床醫(yī)師的主觀評(píng)估，因而未能在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。術(shù)前營(yíng)養(yǎng)不良及差的免疫狀態(tài)是導(dǎo)致HCC患者預(yù)后不良的重要原因，因此，本研究期望通過對(duì)術(shù)前營(yíng)養(yǎng)及免疫狀況的評(píng)估來準(zhǔn)確判斷預(yù)后，并通過積極改善術(shù)前營(yíng)養(yǎng)及免疫狀況來降低術(shù)后并發(fā)癥而提高療效[11-12]。基于營(yíng)養(yǎng)及免疫狀態(tài)的評(píng)分系統(tǒng)，PNI新近得到較多關(guān)注，近來國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道PNI與胃癌[4,13-15]、結(jié)直腸癌[5,16]、胰腺癌[6]、肝癌[7,17]及肺癌[18]等多種腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。因?yàn)镻NI是基于術(shù)前常規(guī)化驗(yàn)中的血漿清蛋白和淋巴細(xì)胞總數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)，數(shù)據(jù)便于獲取，計(jì)算方法簡(jiǎn)單，易于臨床便捷使用。因此，PNI可望在更多惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)判中發(fā)揮作用。PINATO等[7]在2012年首次報(bào)道過PNI評(píng)估HCC預(yù)后的情況，通過Cox回歸分析PNI與HCC一部分臨床病理特征的相關(guān)性，并提出PNI是影響HCC患者OS預(yù)后的危險(xiǎn)因素，這提示PNI與HCC預(yù)后可能存在密切相關(guān)。本研究納入HCC患者，通過結(jié)合手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)、更全面的臨床及預(yù)后資料，旨在更深入探討PNI對(duì)可切除HCC患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后評(píng)估作用。

目前文獻(xiàn)中尚無統(tǒng)一的方法來獲取PNI的分界值，有的研究采用中位數(shù)作為分界值，有的則采用ROC曲線法計(jì)算出PNI，本研究采用經(jīng)驗(yàn)性設(shè)定45作為分界值將PNI分為高低值組，其分類方法比較簡(jiǎn)單，在臨床上廣泛采用[5-7]。本研究結(jié)果顯示,B組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于A組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能受樣本數(shù)少的影響；但本研究結(jié)果顯示，A組肛門排氣、排便平均時(shí)間比B組提前(P<0.05)，術(shù)后住院時(shí)間縮短(P<0.05)，跟文獻(xiàn)[11,15-18]研究結(jié)果基本一致。以上研究均表明PNI能較準(zhǔn)確地反映HCC患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及腸道恢復(fù)能力，是一個(gè)具有臨床應(yīng)用價(jià)值的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PNI與HCC患者肝硬化、包膜形成、結(jié)節(jié)數(shù)目、TNM分期及E-S分級(jí)密切相關(guān)，這些臨床病例特征與HCC的肝內(nèi)血行播散和直接侵犯密切相關(guān)，是影響HCC預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。我國(guó)約90%以上的結(jié)節(jié)性HCC具有HBV相關(guān)的肝硬化組織學(xué)背景，這些導(dǎo)致了肝硬化跟HCC預(yù)后密切相關(guān)[19]。其中有包膜的HCC通常呈膨脹性生長(zhǎng)，而無包膜的具有更差的腫瘤生物學(xué)行為，因?yàn)榘ば纬僧a(chǎn)生了阻止HCC侵襲的天然屏障，且其形成與否體現(xiàn)了基因表型的差異性，從而影響HCC侵襲轉(zhuǎn)移的能力與長(zhǎng)期預(yù)后[20]。結(jié)節(jié)型HCC多由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移造成，但也可能來源于HCC多中心的發(fā)生，目前把腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目當(dāng)成是影響HCC預(yù)后的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[21]。

綜上所述，PNI能較好地反映HCC患者的預(yù)后，在臨床上具有較好的應(yīng)用價(jià)值，是一項(xiàng)簡(jiǎn)便有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，具有可行性，可作為目前常用判斷HCC預(yù)后指標(biāo)的有效補(bǔ)充。研究提示可在術(shù)前常規(guī)計(jì)算HCC患者的PNI，對(duì)處于營(yíng)養(yǎng)及免疫功能較差狀況的低PNI患者予以積極糾正，協(xié)助制訂和實(shí)施營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃，從而改善這些HCC患者的臨床預(yù)后。但PNI是否可以廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)判，尚需在更大樣本的多中心前瞻性研究中進(jìn)行驗(yàn)證。