認知刺激療法對老年癡呆患者干預效果的Meta分析

羅玉茹，牟光容，代鳳玲，羅 婧，劉 瑤，雷 鋮，鞠 梅△

(1.西南醫科大學護理學院，四川瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬醫院，四川瀘州 646000)

老年癡呆又稱阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，泛指于60歲以后所患的多種癡呆，分為血管性癡呆(VD)和混合型癡呆(MD)等類型[1]，據WHO 2016年最新數據統計，全世界已有4 700萬AD患者，占全世界老年人口的5%，且每年新增病例990萬[2]。AD作為一種老年慢性疾病，已成為全球性共有問題，給患者及其家庭、社會造成巨大的負擔[3]，并越來越多的被各國研究者關注。但AD在臨床尚無特效的醫治方法，且近10年來無新藥物被批準使用[4]，有研究表明非藥物治療在認知能力和日常活動能力等方面有較好的療效[5]。由于患者的認知功能進行性下降，而合適的心理社會干預可延緩疾病進程[6]，提高患者認知功能和生活質量[7]。因此在國外，結構化的認知刺激療法(cognitive stimulation therapy，CST)已作為一項非藥物干預，被納入英國國家臨床優化研究所(NICE)頒布的臨床指南來治療癡呆癥[8]，CST則是目前運用廣泛的認知刺激項目之一[9]。CST是指參與一系列能提高癡呆患者認知功能和社會綜合功能的干預性活動措施，以討論時事、往事回憶、詞組游戲等多個主題的活動來刺激認知功能，活動形式主要包括回憶治療，現實導向，社會活動和感覺運動。國內關于CST的相關報道較少見，且其對于AD患者的干預效果尚未明確[10]，因此本文就國內外AD患者CST的相關研究進行Meta分析和討論，為其進一步的研究與有效干預提供依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 中文文獻應用中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，外文文獻應用PubMed、Embase，檢索CST對AD患者影響的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，檢索時限為建庫至2017年9月。英文檢索詞：cognitive stimulation,memory therapy,memory stimulation,global stimulation,cognitive psycho stimulation;vascular dementia,dementia,alzheimer′s disease;RCT,controlled trial,random。中文檢索詞：認知刺激、老年癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆。檢索詞分為目標疾病和干預措施兩部分，在主題詞與自由詞結合的基礎上，根據數據庫的不同進行相應調整。同時所有的檢索策略均經過多次檢索后確定。

1.2方法

1.2.1文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究對象符合世界衛生組織國際疾病分類標準(ICD-10)或美國精神病學會診斷與分級標準(DSM-Ⅳ)，診斷為AD，且納入研究的患者平均年齡在60歲以上，不分性別、國籍;(2)研究類型為RCT，限制語種為漢語和英語。(3)干預措施，試驗組進行按一定方案設計的認知刺激治療，對照組進行非認知刺激的常規護理治療。(4)結局指標，有一項及以上評價患者心理或生理狀況的指標：使用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)，AD認知功能評定量表(ADAS-Cog)，日常生活能力量表(ADL)，AD生命質量測評量表(QoL-AD)，老年抑郁量表(GDS)和康奈爾癡呆抑郁量表(CSDD)來評定。提供干預前后得分均值及標準差。(5)干預前試驗組與對照組在一般人口學特征及所觀察的指標上差異無統計學意義(P>0.05)。排除標準：(1)文獻的語種為非中英文;(2)理論性研究、個案研究、綜述或Meta分析;(3)研究對象為引起癡呆的可治療的其他疾病;(4)相同作者相似內容的重復報告;(5)重要數據報道不全且聯系作者后無回復，無法利用的文獻。

1.2.2資料提取 由兩名研究者獨立閱讀文章的題目和摘要，對初步符合納入標準的行進一步全文閱讀，而后對納入結果進行交叉核對，如遇分歧由第3名研究者決定是否納入。資料提取內容主要包括：(1)納入文獻基本信息，包括題目、作者、發表年份;(2)研究特征，包括研究對象的一般特征、樣本量、干預時間和結局指標等;(3)文獻質量評價的關鍵要素，包括隨機分組、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性等;(4)結局測量指標，包括認知功能、抑郁情緒、生活質量和日常生活能力。

1.2.3納入文獻的質量評價 由兩名評價員按照Cochrane系統評價員手冊評估納入的RCT，評價包括以下方面：隨機分配方案的產生；分配方案的隱藏；盲法的實施；結果數據的完整性；選擇性報告結果；其他偏倚來源。其中，完全滿足以上標準的，存在各種偏倚的可能最小，為A級；部分滿足以上標準，發生偏倚可能性為中度，為B級；完全不滿足以上標準，發生偏倚的可能性最高，為C級[11]。評價中有分歧的地方通過第3名評價員介入仲裁。

1.3統計學處理 采用RevMan 5.3軟件對所收集的數據進行Meta分析。通過χ2檢驗和I2檢驗評估研究間的異質性，若P≥0.1，I2≤50%，則認為同質，使用固定效應模型(FEM)分析，若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質性，對其異質性來源分析，在排除明顯臨床異質性的影響下，采用隨機效應模型(REM)進行分析。當對同一干預措施指標的測量方法相同時，采用加權均數差(WMD)進行分析，當測量方法不同或不同研究間均數差異較大時，選擇標準化均數差(SMD)進行分析，所有分析均計算95%CI。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1納入文獻的一般情況及特征 最終納入18項RCT[12-29]。文獻納入流程及特征，見圖1、見表1。

圖1 文獻納入流程

2.2納入文獻的質量評價 本次納入的18篇文獻中，16篇文獻[12-15,17-21,23-29]的方法學質量等級較好，為A級；2篇文獻[16,22]質量中等，為B級。

2.3Meta分析結果

2.3.1認知功能干預效果 14篇文獻[12-25]比較了試驗組和對照組干預后MMSE得分，按干預時間不同分為3個亞組，各亞組在結局指標上異質性較小，采用FEM進行Meta分析試驗組評分明顯高于對照組(95%CI：1.51～2.10，P<0.01)，見圖2。5篇文獻[23-27]比較了試驗組和對照組干預后ADAS-Cog得分，結局指標間異質性小(P=0.09，I2=49%)，采用FEM進行Meta分析，試驗組評分明顯低于對照組(95%CI：-1.78～-0.95，P<0.01)，見圖3。

表1 納入研究的一般情況及特征

①:MMSE;②:GDS;③:CSDD;④:ADL;⑤:Qol-AD;⑥:ADAS-Cog

圖2 CST對AD患者MMSE得分影響森林圖

2.3.2抑郁情緒干預效果 按所用量表不同分為兩個亞組，3篇文獻[14,18,24]比較了試驗組和對照組干預后GDS得分，結局指標間存在異質性(P=0.005，I2=81%)，采用REM進行Meta分析，95%CI：-6.14～-0.42，P=0.02;4篇文獻[18-19,21,28]比較了試驗組和對照組干預后CSDD得分，結局指標間存在異質性(P<0.01，I2=91%)，采用REM進行Meta分析,95%CI：-5.35～1.16，P=0.21，見圖4。

圖3 CST對AD患者ADAS-Cog得分影響森林圖

圖4 CST對AD患者抑郁情緒影響森林圖

圖5 CST對AD患者生活質量影響森林圖

圖6 CST對AD患者日常生活能力影響森林圖

2.3.3生活質量與日常生活能力比較 6篇文獻[20-23,28-29]比較了試驗組和對照組干預后QoL-AD得分，結局指標間存在異質性(P<0.01，I2=89%)，采用REM進行Meta分析，95%CI：0.37～4.55，P<0.01，見圖5。4篇文獻[19,21,24-25]比較了試驗組和對照組干預后ADL得分，結局指標間不存在異質性(P=0.89，I2=0%)，采用FEM進行Meta分析，95%CI：0.26～0.98，P<0.01，見圖6。

2.3.4文獻發表偏倚 采用倒漏斗圖來評價認知功能相關文獻的發表偏倚，結果大致呈對稱分布，提示納入文獻發表偏倚較小。由于抑郁情緒、生活質量與自理能力評價納入的研究樣本量較少，因此未做倒漏斗圖對發表偏倚進行分析。

3 討 論

3.1納入研究的方法學質量 本Meta分析納入文獻質量較高。納入的18個RCT中，16個具體描述了隨機分組序列產生的方法，14個采用單盲法，2個采用雙盲，16個對隨機分配方案進行了充分的隱藏，試驗均明確指出兩組基線情況可比，并有詳細資料。18個RCT中，16個試驗質量等級為A，2個為B。因此，結果具有較高的可靠性。

3.2認知刺激對AD患者影響的效果評價 本研究主要通過認知功能、抑郁情緒、生活質量與自理能力4個指標來進行評定。結果顯示，與對照組比較，試驗組MMSE得分提高1.81分，而干預6個月以上亞組的結果得分效應明顯高于另外兩組(0～3、3～6個月組)，而ADAS-Cog得分降低1.36分。以上證據均表明，CST能改善AD患者認知功能，且CST對MMSE的提高更偏向于一種遠期作用，適合長期施行干預。

Meta分析結果顯示，與對照組比較，試驗組生活質量得分提高2.46分，日常生活能力提高0.62分。表明CST作為改善AD患者認知功能最有效的非藥物干預方法之一，在為認知損害的患者提供了增加社會交往的機會的同時，生活質量和自理能力也得到改善。這可能與其有效地防止皮質衰變和認知障礙，實質性地預防和恢復大腦功能和認知屬性有關[30]。

通過Meta分析發現，接受CST的AD患者在以上4個指標中，其中認知功能、生活質量與自理能力與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明CST在延緩AD患者癡呆進程和康復中具有重要的作用，CST對AD患者的認知能力是有益的。分析其原因可能為在CST中，干預者為患者制訂系統的腦刺激康復干預措施，包括回憶、現實導向、身體活動等[31]，并于干預過程中與患者間進行雙向情感溝通，提高患者歸屬感與社會認同感，增強患者參與動機，同時最大限度刺激、利用其現存功能，充分激發其精神活動，使認知功能大大改善。

本研究發現，接受CST的AD患者在抑郁情緒指標上與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。說明CST并未改善AD患者的抑郁情緒，這可能與納入的研究較少及納入的研究多為陰性結果有關。

3.3局限性 本Meta分析的異質性來源包括樣本量大小的不同，以及認知刺激的干預方法在各研究中并非完全細化與統一，這些是導致本研究異質性的主要原因。且納入的研究中盲法僅兩篇使用了雙盲，其他為單盲或不詳。因此，下一步研究應在文章方法學質量與數據提取中嚴格控制，提升文獻數量與質量，充實數據資料。同時在分析中對干預措施進行深入的具體細化與統一，提高研究間的同質性，檢驗療效效應大小與變量間的關系，以進一步探討認知刺激干預對AD患者的臨床意義。

CST能夠改善AD患者的認知功能，日常生活能力以及生活質量，對抑郁情緒的效果有待進一步的研究。由于有效的認知刺激干預措施的“活性成分”較多，需進行更多不同刺激計劃的比較研究來正確評估AD中CST的干預效果。