低強(qiáng)度體外沖擊波治療勃起功能障礙有效性的Meta分析

劉俊波，姜 果，廖 波，李雨根，李 鑫，鄔 韜

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，四川南充 637000)

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是一種常見的男科疾病，具體表現(xiàn)為陰莖不能持續(xù)達(dá)到和(或)維持充分的勃起以獲得滿意的性生活[1]。目前使用最廣泛的治療男性ED的藥物是5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)，然而，這些藥物只是治療ED的癥狀，不糾正陰莖存在的潛在病理生理學(xué)機(jī)制[2]。沖擊波是一種攜帶能量的特殊聲波，通過振動(dòng)、高速運(yùn)動(dòng)等原理，導(dǎo)致介質(zhì)極度壓縮，聚集產(chǎn)生一定的能量而具有力學(xué)特性，能使介質(zhì)的密度、溫度、壓強(qiáng)等物理性質(zhì)發(fā)生跳躍式改變[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度體外沖擊波療法(low-intensity extracorporeal shock wave therapy，LI-ESWT)可導(dǎo)致細(xì)胞的微損傷，從而刺激血管生成因子的釋放，促進(jìn)血管形成和缺血組織血管重建[4]。因此，LI-ESWT已作為ED一種新的治療方法，被越來越多地應(yīng)用在臨床上，但這種方法是否有效，目前仍存在較大爭(zhēng)議。為提供可靠的證據(jù)，本研究對(duì)LI-ESWT治療ED的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，檢索時(shí)間為2000年至2017年9月。手工檢索《臨床泌尿外科雜志》《中華泌尿外科雜志》，檢索時(shí)間為2000年至2017年9月。中文檢索詞為:沖擊波、勃起功能障礙、陽萎、國(guó)際勃起功能指數(shù)和勃起硬度評(píng)分。英文檢索詞為：shock wave,erectile dysfunction,impotence,international index of erectile function；erection hardness score。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入所有在研究中描述LI-ESWT治療ED的RCT；(2)無論該試驗(yàn)是否采用盲法和進(jìn)行了分配隱藏；(3)無論患者是否在LI-ESWT治療期間使用PDE5i治療ED；(4)無論患者是否合并其他并發(fā)癥；(5)不限制ED患者嚴(yán)重程度；(6)試驗(yàn)語種限制為中文和英文；(7)如果某醫(yī)學(xué)中心發(fā)表了不止一項(xiàng)該研究，本研究只納入最后一項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除文獻(xiàn)綜述；(2)排除編輯評(píng)論；(3)排除背景；(4)排除動(dòng)物模型；(5)排除病例報(bào)告。干預(yù)措施：治療組采用LI-ESWT治療；對(duì)照組為其他治療或安慰劑治療。結(jié)局指標(biāo)：治療前后不同時(shí)間段的國(guó)際勃起功能指數(shù)(IIEF)和勃起硬度評(píng)分(EHS)。

1.2.2文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩名研究者獨(dú)立根據(jù)已預(yù)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并通過閱讀題目、摘要、全文的方法對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和提取，篩選和提取過程中通過討論或邀請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決分歧,若數(shù)據(jù)不完整或缺失，盡可能通過電話或電子郵件的方式與文獻(xiàn)原作者聯(lián)系并獲取相關(guān)信息。予以補(bǔ)充。提取的主要資料包括：(1)納入研究；(2)是否合并疾病；(3)病例數(shù)；(4)干預(yù)措施的設(shè)置參數(shù)；(5)治療方案；(6)結(jié)果測(cè)量指標(biāo)；(7)隨訪時(shí)間；(8)研究設(shè)計(jì)類型。

1.2.3質(zhì)量評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià) 兩名研究者參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)，使用軟件RevMan 5.3評(píng)估納入研究的質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)偏倚。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲；(4)對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)施盲；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；(6)選擇性結(jié)果報(bào)道；(7)其他偏倚來源。評(píng)估過程中，若兩位研究者意見不一致，可通過討論或邀請(qǐng)第三位研究者協(xié)助解決分歧。評(píng)估結(jié)果用偏倚低風(fēng)險(xiǎn)、偏倚高風(fēng)險(xiǎn)、不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于連續(xù)性資料，采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示；對(duì)于二分類資料，采用RD(95%CI)表示。若各研究之間異質(zhì)性較低(P≥0.10,I2≤50%),則采用固定效應(yīng)模型(FEM)分析數(shù)據(jù)；若各研究之間異質(zhì)性較高(P<0.10,I2>50%),經(jīng)重新核對(duì)數(shù)據(jù)，盡可能排除人為的原因而產(chǎn)生的異質(zhì)性，然后使用亞組分析和敏感性分析尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并盡可能的去除異質(zhì)性，若異質(zhì)性仍然存在且研究具有臨床同質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)分析數(shù)據(jù)。本研究對(duì)亞組分析從以下方面進(jìn)行分組：(1)按IIEF基線值高低分為重度組(<12分)、中度組(12～17分)、輕度組(>17分)；(2)按是否合并其他疾病分為不合并陰莖硬結(jié)癥(PD)組和合并PD組；(3)按是否同時(shí)使用PDE5i治療分為同時(shí)使用PDE5組和只使用LI-ESWT組；(4)按能量密度高低分為能量密度為0.09 mJ/mm2組、>0.09～0.20 mJ/mm2組、>0.20 mJ/mm2組；(5)按脈沖數(shù)多少分為脈沖數(shù)600組、脈沖數(shù)1 500～2 000組、脈沖數(shù)3 000組；(6)按治療時(shí)間長(zhǎng)短分為4～6周組、9周組、>9周組。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚，如果為對(duì)稱圖形，說明不存在發(fā)表偏倚影響或影響較小，如果為不對(duì)稱圖形，則提示存在發(fā)表偏倚影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲得文獻(xiàn)共248篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后可得文獻(xiàn)97篇，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后余20篇，然后進(jìn)行全文瀏覽，再次篩選后，最終納入10個(gè)RCT[5-14]，共697例患者。文獻(xiàn)篩選和選擇結(jié)果的流程，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

圖2 兩組患者是否合并PD的IIEF值比較

圖3 兩組患者不同沖擊波能量密度的IIEF值比較

2.2質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià) 本研究一共納入10個(gè)RCT，其中9個(gè)為英文文獻(xiàn)，1個(gè)為中文文獻(xiàn)，采用Cochrane的質(zhì)量評(píng)價(jià)表進(jìn)行評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，其中有6個(gè)試驗(yàn)具體描述了隨機(jī)分組的方法，9個(gè)試驗(yàn)采用了分配隱藏的方法，3個(gè)試驗(yàn)在研究過程中采用了雙盲的方法進(jìn)行研究，8個(gè)研究采用了對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)施盲，所有試驗(yàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)不完整和選擇性結(jié)果報(bào)道風(fēng)險(xiǎn)均為低風(fēng)險(xiǎn)。所有納入試驗(yàn)的基本情況見表1。

圖4 兩組患者不同治療時(shí)間的IIEF值比較

圖5 兩組患者EHS比較

2.3療效分析結(jié)果

2.3.1兩組患者IIEF比較 從9個(gè)RCT中提取IIEF進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=77%)，采用REM進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.12,95%CI：0.62～3.62，P=0.006)，試驗(yàn)組IIEF比對(duì)照組明顯增加。采用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行了分析，圖形基本對(duì)稱，說明不存在發(fā)表偏倚影響或存在的發(fā)表偏倚影響較小。(1)以IIEF基線值(病情嚴(yán)重程度)分組：亞組內(nèi)各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用REM進(jìn)行Meta分析，重度組結(jié)果顯示試驗(yàn)組IIEF高于對(duì)照組(MD=2.03,95%CI：0.03～4.03，P=0.05)；中度組結(jié)果顯示，兩組患者IIEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.10,95%CI：-2.04～4.24，P=0.49)；輕度組結(jié)果顯示試驗(yàn)組IIEF高于對(duì)照組(MD=2.86,95%CI：1.54～4.19，P<0.01)，試驗(yàn)組IIFEF比對(duì)照組增加。(2)按是否合并其他疾病分組：亞組內(nèi)各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用REM進(jìn)行Meta分析，不合并PD組結(jié)果顯示試驗(yàn)組IIEF高于對(duì)照組(MD=2.29,95%CI：0.54～4.05，P=0.01)；合并PD組結(jié)果顯示，兩組患者IIEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.75,95%CI：-2.31～5.81，P=0.40)，見圖2。(3)按是否同時(shí)使用PDE5i治療分組：亞組內(nèi)各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用REM進(jìn)行Meta分析，只使用LI-ESWT組及同時(shí)使用PDE5i組結(jié)果顯示，兩組患者IIEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.55,95%CI：-0.02～3.12，P=0.05)，同時(shí)使用PDE5i組結(jié)果顯示試驗(yàn)組IIEF高于對(duì)照組(MD=4.41,95%CI：2.25～6.58，P<0.01)。(4)按能量密度分組：9個(gè)RCT中有2個(gè)試驗(yàn)無法獲得其具體能量密度，故只對(duì)余下7個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)亞組內(nèi)各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用REM進(jìn)行Meta分析，能量密度為0.09 mJ/mm2組結(jié)果顯示，試驗(yàn)組IIEF高于對(duì)照組(MD=3.13,95%CI：0.29～5.97，P=0.03)；>0.09～0.20 mJ/mm2組結(jié)果顯示，兩組患者IIEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.00,95%CI：-2.23～2.23，P=1.00)；>0.20 mJ/mm2組結(jié)果顯示試驗(yàn)組IIEF高于對(duì)照組(MD=2.70,95%CI：1.30～4.10，P=0.000 2)，見圖3。(5)按脈沖數(shù)分組：亞組內(nèi)各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用REM進(jìn)行Meta分析，脈沖數(shù)600組結(jié)果顯示，兩組患者IIEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.10,95%CI：-0.98～1.18，P=0.86)；脈沖數(shù)1 500～2 000、3 000組結(jié)果顯示試驗(yàn)組IIEF高于對(duì)照組(MD=2.45,95%CI：0.11～4.80，P=0.04；MD=2.86,95%CI：1.54～4.19，P<0.01)。(6)按治療時(shí)間分組：亞組內(nèi)各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用進(jìn)行Meta分析，4～6周組結(jié)果顯示，試驗(yàn)組IIEF高于對(duì)照組(MD=2.98,95%CI：0.74～5.22，P=0.009)；9周、>9周組結(jié)果顯示，兩組患者IIEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.60,95%CI：-0.51～3.70，P=0.14；MD=0.10,95%CI：-0.82～1.02，P=0.83)，見圖4。

2.3.2兩組患者EHS比較 6個(gè)RCT對(duì)EHS進(jìn)行了比較，亞組分析結(jié)果顯示，發(fā)現(xiàn)亞組內(nèi)各試驗(yàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用REM進(jìn)行Meta分析，治療后1、3個(gè)月結(jié)果顯示，試驗(yàn)組EHS高于對(duì)照組(RD=0.46,95%CI：0.04～0.88，P=0.03；RD=0.16,95%CI：0.03～0.28，P=0.01)，見圖5。

3 討 論

ED是男性性功能障礙中最常見的疾病之一[15]。ED不僅對(duì)患者心理、生理健康有較大影響，還對(duì)患者、其配偶、家庭生活質(zhì)量有重大影響。齊濤等[16]研究認(rèn)為，ED發(fā)病機(jī)制是多方面的，包括吸煙、年齡、肥胖、精神因素、高血壓、飲食及高脂血癥、心血管疾病、糖尿病等。而文獻(xiàn)[17-18]認(rèn)為內(nèi)皮功能障礙是ED的主要病理、生理機(jī)制。目前ED治療包括口服PDE5i藥物、陰莖海綿體注射血管擴(kuò)張劑、經(jīng)尿道給予前列腺素E、陰莖假體植入及真空負(fù)壓助勃裝置等[19]。其中最常用的是PDE5i藥物治療，但這種治療不糾正陰莖存在的潛在病理、生理學(xué)機(jī)制，很多患者對(duì)其不敏感，甚至無效。因此，臨床上迫切需要一個(gè)能對(duì)ED產(chǎn)生持久療效的新的有效的治療方法。近年發(fā)現(xiàn)，體外沖擊波可產(chǎn)生“空化效應(yīng)”，將生理性關(guān)閉的微血管打通，加速毛細(xì)血管微循環(huán)，增加細(xì)胞對(duì)氧的吸收等，從而達(dá)到改善血液微循環(huán)作用[20]。有研究表明，給予LI-ESWT治療糖尿病大鼠，與對(duì)照組相比較，有提高海綿體內(nèi)壓力，改善陰莖血流量，增加神經(jīng)元型一氧化氮?dú)饷?NOS)陽性神經(jīng)元、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管性血友病因子(vWF)、α-平滑肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、內(nèi)源性骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的作用[21-22]。而LI-ESWT引起的生物學(xué)效應(yīng)主要在于新生血管和局部血管再生[3]。2010年VARDI等[23]使用LI-ESWT治療血管源性ED患者，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，認(rèn)為L(zhǎng)I-ESWT能增加ED患者的IIEF和EHS。隨后GRUENWALD等[24]也使用LI-ESWT治療ED，并進(jìn)行前瞻性研究，其結(jié)論是LI-ESWT能明顯提高ED患者IIEF和EHS。2012年VARDI等[8]再次使用LI-ESWT治療ED，并進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)論依然是LI-ESWT能明顯提高ED患者IIEF和EHS。2013年版《歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)男性性功能障礙指南》[25]將LI-ESWT作為治療ED的一線治療方法引入書中。文獻(xiàn)[9-14]使用LI-ESWT治療ED，進(jìn)而做了RCT，其結(jié)果是大多數(shù)的試驗(yàn)提示LI-ESWT對(duì)治療ED有積極作用。本研究將現(xiàn)有關(guān)于使用LI-ESWT治療ED的RCT進(jìn)行了搜集，并從多個(gè)因素評(píng)價(jià)LI-ESWT治療ED的有效性，其Meta分析結(jié)果表明，當(dāng)使用LI-ESWT治療ED時(shí)，若存在患者病情較輕、無其他合并癥、同時(shí)使用PDE5i治療、使用較高的治療脈沖數(shù)、較高的能量密度、較短的治療時(shí)間等情況，患者的IIEF和EHS將明顯提高。

文獻(xiàn)[26-29]對(duì)LI-ESWT治療ED的有效性做了Meta分析。CLAVIJO等[26]納入了7個(gè)RCT，認(rèn)為L(zhǎng)I-ESWT治療ED后，IIEF明顯增加。LU等[27]納入了14個(gè)研究，認(rèn)為L(zhǎng)I-ESWT治療ED患者后，IIEF和EHS明顯增加；ANGULO等[28]納入了12個(gè)研究，認(rèn)為從短期和中期來看，LI-ESWT治療ED是有效的；MAN等[29]納入了9個(gè)RCT，認(rèn)為L(zhǎng)I-ESWT治療ED患者后，IIEF和EHS明顯增加。本研究共納入10個(gè)RCT，其結(jié)論與前幾位研究者的結(jié)論大致相同，即LI-ESWT治療ED患者后，IIEF和EHS明顯增加。但上述研究者均未納入本國(guó)的RCT或者隊(duì)列研究，而本研究不僅納入了國(guó)外的RCT，還納入了一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的RCT[12]，其結(jié)論會(huì)更加接近本國(guó)的臨床實(shí)際情況，而且使用LI-ESWT治療ED這一無創(chuàng)療法已經(jīng)越來越多地受到國(guó)內(nèi)人士的關(guān)注，同時(shí)國(guó)內(nèi)專業(yè)人士也應(yīng)該開展更多關(guān)于此類RCT來提供更多的證據(jù)，以期指導(dǎo)臨床工作。本研究采用了漏斗圖的方法對(duì)納入研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行了分析，結(jié)果表示納入研究并不存在大的發(fā)表偏倚影響，這在一定程度上增加了本研究結(jié)論的可信性。另外，本研究并未像LU等[27]一樣既納入RCT又納入隊(duì)列研究，而是只納入RCT。除此外，由于LI-ESWT治療ED在臨床中實(shí)施起來相對(duì)復(fù)雜，影響療效的因素眾多，本研究對(duì)可能使療效產(chǎn)生變化的多因素進(jìn)行亞組分析，并詳細(xì)的闡述，指出了LI-ESWT治療ED療效的積極因素，使得今后在應(yīng)用該療法時(shí)更具實(shí)際操作性，可盡量選擇積極因素，獲得好的療效。

本文的局限性包括：(1)納入文章的質(zhì)量參差不齊，4個(gè)試驗(yàn)未具體描述隨機(jī)分組方法，7個(gè)試驗(yàn)在研究過程中未采用雙盲進(jìn)行研究，雖然某些治療無法進(jìn)行雙盲，但作為一項(xiàng)臨床研究，應(yīng)盡可能采用盲法來研究，這將減少不必要的誤差，增加證據(jù)可信性。(2)大部分納入文獻(xiàn)為國(guó)外RCT，原因?yàn)槲覈?guó)目前關(guān)于LI-ESWT治療ED的RCT較少，這也提示我國(guó)急需增加對(duì)此類研究的試驗(yàn)，以期獲取更多的臨床證據(jù)。(3)提取數(shù)據(jù)時(shí)，由于某些數(shù)據(jù)缺失，聯(lián)系原文通訊作者，但該作者以文章尚未正式發(fā)表為由拒絕提供詳細(xì)數(shù)據(jù)，故剔除一篇文獻(xiàn)[30]。

本文章對(duì)10項(xiàng)RCT進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，LI-ESWT能增加ED患者的IIEF和EHS；病情較輕、無其他合并癥、同時(shí)使用PDE5i治療、較高的治療脈沖數(shù)、較高的能量密度、較短的治療時(shí)間為療效的積極因素。我國(guó)關(guān)于LI-ESWT治療ED的臨床試驗(yàn)較少，故本研究納入的大部分為國(guó)外臨床試驗(yàn)，上述結(jié)論是否符合我國(guó)實(shí)際臨床情況，尚不明確，尚需在本國(guó)開展更多的關(guān)于此類的RCT來進(jìn)一步驗(yàn)證。