關于淀粉漿對顆粒影響的解析

成良鈺

(江蘇天士力帝益藥業有限公司,江蘇淮安 223003)

為規范和指導已上市化學藥品的生產工藝變更研究,國家食品藥品監督管理總局組織制定了《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》,2017年第140號,于2017年8月21日正式頒布[1]。對輔料用量變更進行了明確要求,其中粘合劑的用量只能容許0.5%的變更,此文的出臺,預示著制藥行業過去那種粘合劑可以隨意調配的時代將一去不復返。這就要求企業技術工作者對產品的工藝穩定性付出更大的努力,盡量少變更,不可避免時,也只能做有限的變更。要做到這些,需要企業從源頭把好關,在研發階段就要設計好,工藝穩定后交付生產;放大生產時,要求設備性能要穩定,供應的原輔料性質穩定,生產過程標準化,杜絕隨意操作。制藥工藝中常用粘合劑是淀粉漿,在此結合自己多年的經驗關于淀粉漿對顆粒影響,進行一個簡單的解析。

相信許多制藥技術人員都遇到過這種情況,按處方要求加入同樣量淀粉漿,制出來的顆粒卻大相徑庭。由于行業內經常出現這種情況,就形成一種慣例,在做第一料時,采用多次加漿法,人工判斷軟材的情況,決定是否加漿,直到達到要求為止,第二料參考第一料的情況,估測一個量,盡量采用一次加漿,后面就參考前兩次量進行加漿,然而就是這樣細心,在生產過程當中也會出現后面的幾料中偶爾有一料制出來的顆粒不盡人意,最后結果時,生產過程中每料的加漿量都不一致,隨著國家法規要求的提升,規定了量化范圍,對制藥技術人員而言,又是一場大考。

要控制好淀粉漿的用量,首先要了解淀粉糊化機理：淀粉粒是由眾多的葡萄糖分子組成的“膠束”集合體,這些“膠束”集合體分子之間的吸引力很強,水分很進入膠束中,故淀粉不溶于冷水。當溫度升高至一定程度時,由于溫度增高,膠束分子運動的功能超過了“膠束”分子間的引力時,膠束破裂,破裂的膠束分子便向各方面散亂展開,水分子大量的進入膠束中,擴展開來的膠束分子相互連接成一個網狀的含水膠體,這便是糊化(α-化)。

淀粉要完成整個糊化過程,必須要經過三個階段：即可逆吸水階段、不可逆吸水階段和顆粒解體階段。

1 可逆吸水階段

淀粉處在室溫條件下,即使浸泡在冷水中也不會發生任何性質的變化。存在于冷水中的淀粉經攪拌后則成為懸濁液,若停止攪拌淀粉顆粒又會慢慢重新下沉。在冷水浸泡的過程中,淀粉顆粒雖然由于吸收少量的水分使得體積略有膨脹,但卻未影響到顆粒中的結晶部分,所以淀粉的基本性質并不改變。處在這一階段的淀粉顆粒,進入顆粒內的水分子可以隨著淀粉的重新干燥而將吸入的水分子排出,干燥后仍完全恢復到原來的狀態,故這一階段稱為淀粉的可逆吸水階段。

2 不可逆吸水階段

淀粉與水處在受熱加溫的條件下,水分子開始逐漸進入淀粉顆粒內的結晶區域,這時便出現了不可逆吸水的現象。這是因為外界的溫度升高,淀粉分子內的一些化學鍵變得很不穩定,從而有利于這些鍵的斷裂。隨著這些化學鍵的斷裂,淀粉顆粒內結晶區域則由原來排列緊密的狀態變為疏松狀態,使得淀粉的吸水量迅速增加。淀粉顆粒的體積也由此急劇膨脹,其體積可膨脹到原始體積的50～100倍。處在這一階段的淀粉如果把它重新進行干燥,其水分也不會完全排出而恢復到原來的結構,故稱為不可逆吸水階段。

3 顆粒解體階段

淀粉顆粒經過第二階段的不可逆吸水后,很快進入第三階段—顆粒解體階段。因為,這時淀粉所處的環境溫度還在繼續提高,所以淀粉顆粒仍在繼續吸水膨脹。當其體積膨脹到一定限度后,顆粒便出現破裂現象,顆粒內的淀粉分子向各方向伸展擴散,溶出顆粒體外,擴展開來的淀粉分子之間會互相聯結、纏繞,形成一個網狀的含水膠體。這就是淀粉完成糊化后所表現出來的糊狀體。

淀粉糊化一般有一個溫度范圍,雙折射現象開始消失的溫度稱為開始糊化溫度,雙折射現象完全消失的溫度稱為完全糊化溫度。各種淀粉的糊化溫度不相同,其中直鏈淀粉含量越高的淀粉,糊化溫度越高;即使是同一種淀粉,因為顆粒大小不同,其糊化溫度也不相同。一般來說,小顆粒淀粉的糊化溫度高于大顆粒淀粉的糊化溫度。

影響糊化的因素又有哪些呢？

(1)水分含量：常壓下,水分在30%以下,完全糊化是困難的,且水分少,糊化也不均勻。當水分含量達40%時,若采用封閉式加熱方式,難以糊化,這是因為在此種加熱方式下,外側首先糊化,水分向外側移動,使內部水分含量減少,使之不易糊化(糊化不均勻)。

若采用敞開式加熱方式,則糊化可以完成,因為此種加熱方式下,糊化、干燥同時進行,糊化不完全制成的皮膜妨礙了水的移動,內部容易糊化。

(2)溫度：淀粉50℃時開始吸水膨脹,60℃時開始發生糊化。

(3)親水性高分子(如蛋白質)：開始階段,水分被親水性高分子奪去,妨礙糊化進行,當達到一定溫度時,親水性高分子變性,水分子游離出來,促進淀粉糊化。

(4)脂質：面粉中本身所含的脂質能夠進入淀粉的螺旋結構內部,形成復合體,有利于糊化。如果是外加的脂質,容易在淀粉粒表面形成油膜而妨礙糊化。

(5)磷脂：內部磷脂促進水麥淀粉糊化。

(6)PH值：1)PH＜4,容易糊化;2)PH=5～7,較穩定,對淀粉糊化影響不大;3)PH＞7,顯著的促進糊化。如加入二甲亞礬等堿性物質,有利于糊化的進行。

(7)攪拌：促進糊化進行。因為攪拌可助長淀粉粒的崩裂,濃度越大,攪拌起的作用越大。

(8)淀粉酶：耐熱的α-淀粉酶能使淀粉分子量降低,促進糊化。

了解了糊化機理與影響因素大家就不難理解,一旦淀粉供應商變了,工藝就有可能變,這樣同樣工藝調出來的漿粘度差異很大,制出來顆粒就有會有差異。例如玉米淀粉完全糊化溫度是73℃,馬鈴薯淀粉的糊化溫度是72℃,同樣用量同樣工藝出來的漿的粘度自然不一樣。

淀粉漿的制法對淀粉漿粘度也有影響,漿的制法有煮漿法和沖漿法兩種,一般說來只要能夠攪拌,采用沖漿法,根據個人經驗,一般先往淀粉中加1倍左右的純化水,攪拌令淀粉充分分散。然后根據比例,加入熱水,邊加邊攪。熱水最好是90℃以上的,不然溫度低,淀粉糊化不了,如果用沸水,剛開始加時速度要慢一些,不然會徹底糊化,用不了,中間速度要快些,否則也糊化不了,分散的淀粉漿倒入熱水中不可取,小量樣品加入大量熱水中會使局部溫度過高過度糊化;在車間生產,15%淀粉漿已經是很粘稠的,人工已經很難攪拌了！除非用機械攪拌,所以,一般超過15%的淀粉漿要用煮漿法的！煮漿法是將淀粉混懸于全部量的水中,在夾層容器中加熱并不斷攪拌,直至糊化。

淀粉漿溫度多少合適使用,根據個人經驗,溫度高時,粘度固然好,但由于過高可能對原料有影響,并且存在個人操作安全隱患,所以一般不宜使用60℃以上的淀粉漿,冷卻至35-40℃使用最好,溫度過低,粘性不行,并且放置時間過長不利于組織生產。

淀粉漿一般濃度8-12%,常用濃度10%;20%過濃,冷卻下來粘性太大,制粒過程不好控制。

淀粉漿的使用,對顆粒的影響很大,在現有的法規條件下,需要每一個制藥人對工藝的穩定性付出一份努力,從研發到生產,從供應到銷售,盡量減少變更,為國人制造放心藥！