醋酸甲地孕酮改善中晚期結(jié)直腸癌患者化療后骨髓抑制及生活質(zhì)量的應(yīng)用價(jià)值*

趙靜，底彥，韓華，高海娜，支政

（河北省人民醫(yī)院 1.腫瘤科，2.婦科，河北 石家莊 050017；3.河北省石家莊市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050051；4.河北中醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050200）

化療是治療惡性腫瘤的主要手段之一，而化療 相關(guān)的副反應(yīng)是限制其廣泛應(yīng)用的主要因素，也是困擾腫瘤患者和腫瘤科醫(yī)生的一大難題。大多數(shù)化療藥物在一定劑量范圍內(nèi)都顯示出劑量療效關(guān)系，藥物劑量越大，抗腫瘤療效也越明顯。然而骨髓抑制等毒副作用最常出現(xiàn)在用藥后1～2周，2～3周恢復(fù)。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor, rhG-CSF）的應(yīng)用已成為中重度白細(xì)胞降低的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但rhGCSF只能在1周期化療用藥完全結(jié)束48 h后才能應(yīng)用。過早應(yīng)用不能減輕化療藥對(duì)骨髓造血功能的抑制，還會(huì)加重對(duì)骨髓儲(chǔ)備功能的損傷[1-2]。對(duì)采用化療用藥持續(xù)時(shí)間較長的方案時(shí)，化療期間的骨髓功能保護(hù)更為重要。醋酸甲地孕酮（megace,MA）不僅能增加食欲、改善腫瘤患者惡病質(zhì)狀態(tài)，還能減少化療相關(guān)的惡心和嘔吐副反應(yīng)，提高化療耐受性[3-4]。MA骨髓保護(hù)作用尚不明確，筆者前期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，患者化療期間應(yīng)用MA，骨髓抑制發(fā)生程度有所降低。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)估MA對(duì)接受化療的結(jié)直腸癌患者不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年10月—2016年10月就診河北省人民醫(yī)院的中晚期結(jié)直腸癌患者共計(jì)98例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組49例。對(duì)患者進(jìn)行資料收集[包括人口學(xué)特征（性別、年齡、KPS評(píng)分、文化程度、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)狀況、病理類型及Dukes分期等）]和生活質(zhì)量評(píng)分（quality-of-life questionnaire-core, QLQ-C30）[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)證實(shí)中晚期結(jié)直腸癌；②分期包括Ⅱ期伴有不良預(yù)后因素、Ⅲ、Ⅳ期；③年齡≥18歲；④KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心臟和肝腎疾病、糖尿??；②化療期間接受腹部或盆腔放療。本研究通過河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

化療均根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，采用標(biāo)準(zhǔn)方案XELOX（奧沙利鉑130 mg/m2靜滴1 d，卡培他濱片1 000 mg/m2口服1～14 d，每3周重復(fù)1次）化療，觀察2個(gè)周期。

1.2.1 實(shí)驗(yàn)組 XELOX化療的基礎(chǔ)上加用醋酸甲地孕酮分散片（南京臣功制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991017）160 mg口服，2次/d，1～14 d。

1.2.2 對(duì)照組 單純應(yīng)用XELOX方案化療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 骨髓抑制評(píng)價(jià) 按照世界衛(wèi)生組織骨髓抑制（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板）分度分為0、I、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ度?；熐?、化療期間及化療后每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，觀察骨髓抑制狀況。

1.3.2 體重及評(píng)價(jià) 按Tchekmedyian法評(píng)價(jià)體重變化,兩組治療2周期后評(píng)估體重變化。①增加：體重增加≥1.0 kg；②穩(wěn)定：體重變化＜1.0 kg；③減少：體重減輕≥1.0 kg。

1.3.3 體力狀況變化 KPS評(píng)分變化。①改善：治療后KPS增加≥10分；②穩(wěn)定：治療KPS變化＜10分；③降低：治療后KPS減少≥10分。

1.3.4 QLQ-C30評(píng)分 共30個(gè)項(xiàng)目[包括軀體、角色、認(rèn)知、情緒及社會(huì)功能等5個(gè)功能項(xiàng)目，疲勞、疼痛、惡心及嘔吐4個(gè)癥狀項(xiàng)目，6個(gè)單一領(lǐng)域（氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉及經(jīng)濟(jì)困難）]，其中除條目29、30分7個(gè)等級(jí)計(jì)為1～7分外，其他條目評(píng)分均為4個(gè)等級(jí)。1分：無發(fā)生；2分：有時(shí)發(fā)生；3分：經(jīng)常發(fā)生；4分：頻繁發(fā)生。各功能項(xiàng)目得分越高表示生活質(zhì)量越好；癥狀領(lǐng)域得分越高表明癥狀或問題越多，生活質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，比較用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料以頻數(shù)表示，比較用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)因素比較

所有患者均為中晚期結(jié)直腸癌患者。實(shí)驗(yàn)組年齡40～75歲，中位年齡50.5歲；KPS評(píng)分76分。對(duì)照組年齡44～78歲，中位年齡53歲；KPS評(píng)分73分。兩組年齡、性別、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)狀況、KPS評(píng)分、病理類型及Dukes分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組骨髓抑制比較

兩組白細(xì)胞及血紅蛋白比較，采用秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組白細(xì)胞及血紅蛋白減少程度輕于對(duì)照組。兩組中性粒細(xì)胞及血小板比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組Ⅱ度白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.861，P=0.028），實(shí)驗(yàn)組Ⅱ度白細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對(duì)照組（12% vs 32%）；兩組Ⅲ度白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.765，P=0.031），實(shí)驗(yàn)組Ⅲ度白細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對(duì)照組（8% vs 27%），兩組Ⅱ度血紅蛋白減少發(fā)生率比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.186，P=0.013），實(shí)驗(yàn)組Ⅱ度血紅蛋白減少發(fā)生率低于對(duì)照組（16% vs 39%）。見表2。

2.3 兩組體重及體力狀況變化

兩組體重及KPS評(píng)分變化比較，采用秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組體重及KPS評(píng)分變化優(yōu)于對(duì)照組。兩組體重增加比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.078，P=0.028）；實(shí)驗(yàn)組體重增加高于對(duì)照組。兩組KPS評(píng)分增加比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.765，P=0.031）；實(shí)驗(yàn)組KPS評(píng)分增加高于對(duì)照組。見表3。

2.4 兩組生活質(zhì)量比較

兩組軀體功能、角色功能、情緒功能、總體健康狀況、疲倦、惡心、嘔吐、失眠及食欲喪失比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。兩組認(rèn)知功能、社會(huì)功能、疼痛、氣促、便秘、腹瀉及經(jīng)濟(jì)困難比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組相關(guān)因素比較 （n =49，例）

表2 兩組骨髓抑制比較 （n =49，例）

表3 體重及體力狀況變化比較 （n =49，例）

2.5 不良反應(yīng)

98例患者中，肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高10例，其中使用MA的患者6例；血糖升高5例，其中使用MA的患者4例，不除外化療藥物副反應(yīng)，予以保肝藥物治療及飲食控制后好轉(zhuǎn)。未見精神癥狀、女性化改變、陰道出血及血栓等不良反應(yīng)，患者均能耐受?？诜﨧A對(duì)大多數(shù)患者有較好的安全性。

表4 兩組生活質(zhì)量比較 （n =49，分，±s）

表4 兩組生活質(zhì)量比較 （n =49，分，±s）

單一癥狀子量表軀體功能 角色功能 認(rèn)知功能 情緒功能 社會(huì)功能 總體健康狀況 疲倦實(shí)驗(yàn)組 85.58±16.96 84.01±21.77 90.82±17.69 83.67±16.49 86.73±19.24 76.87±15.33 19.95±18.97對(duì)照組 77.14±22.11 70.41±28.51 87.41±17.52 74.83±24.79 85.37±23.48 68.37±17.43 29.93±25.28 t值 2.120 2.654 0.959 2.078 0.314 2.563 2.21 P值 0.037 0.011 0.341 0.040 0.754 0.012 0.029功能子量表組別單一癥狀子量表惡心 嘔吐 疼痛 氣促 失眠 食欲喪失 便秘 腹瀉 經(jīng)濟(jì)困難實(shí)驗(yàn)組 27.21±26.94 19.73±16.28 8.84±6.35 17.01±10.55 30.61±27.92 30.61±24.38 24.49±11.75 16.24±10.25 37.41±19.99對(duì)照組 44.89±32.31 35.37±32.21 10.88±7.19 20.41±15.29 43.58±31.33 57.82±28.69 19.69±13.44 20.41±14.04 40.14±19.22 t值 2.942 3.034 1.489 1.281 2.163 5.059 1.882 1.679 0.689 P值 0.004 0.010 0.549 0.467 0.034 0.000 0.252 0.138 0.494組別

3 討論

中晚期惡性腫瘤患者的治療目的是延長患者的生存，并提高患者的生存質(zhì)量[6]。骨髓抑制嚴(yán)重程度影響化療的完成和效果。白細(xì)胞減少導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降和感染的發(fā)生，血小板減少可致出血傾向。貧血可導(dǎo)致患者乏力并因腫瘤乏氧降低化療療效。而臨床廣泛應(yīng)用的rhG-CSF通過刺激骨髓干細(xì)胞增殖分化，提高外周血粒細(xì)胞水平，但新生成的幼稚粒細(xì)胞正處于生長階段，極易被化療藥物破壞，導(dǎo)致重度骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)增加。

MA起到保護(hù)骨髓的作用，可促使骨髓池內(nèi)成熟粒細(xì)胞動(dòng)員到外周血中[7]，提高外周血粒細(xì)胞水平，從而降低化療藥物的細(xì)胞毒作用。MA還可以增強(qiáng)化療藥物的藥理作用，能促使更多的癌細(xì)胞進(jìn)入G1期和S期，增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，提高化療藥物的抗腫瘤療效[8]。本研究顯示，MA對(duì)化療致白細(xì)胞減少及貧血有預(yù)防作用，能有效減輕化療后骨髓抑制，為化療的完成保駕護(hù)航。

大約有50%新確診癌癥患者和≥70%晚期癌癥患者會(huì)存在厭食癥狀，食欲下降是導(dǎo)致體重減輕最重要原因，加重中晚期腫瘤患者的惡病質(zhì)狀態(tài)[9-10]。多中心臨床研究評(píng)估顯示，增加食欲對(duì)于腫瘤患者的重要性，皮質(zhì)類固醇激素和孕激素類是唯一已被證實(shí)的兩種可改善癌癥相關(guān)厭食的藥物[11-12]。MA作為一種半合成孕激素衍生物，其常見不良反應(yīng)為體重增加，近年來發(fā)現(xiàn)這種副作用對(duì)腫瘤患者有益，可增加晚期腫瘤患者的食欲和體重、改善惡病質(zhì)狀態(tài)，提高患者化療耐受性和生存質(zhì)量[13]。NAVARI[3]和ARGILéS等[14]研究也表明，MA對(duì)增加患者食欲以及體重有一定效果。本研究表明，MA可使低體液性體重增加，還有增加脂肪和體細(xì)胞體積的作用[15-16]。而充足的營養(yǎng)和能量供給也是維持骨髓造血功能的基礎(chǔ)，從而進(jìn)一步保護(hù)骨髓功能[13]。

腫瘤化療相關(guān)副反應(yīng)如疲乏、惡心、嘔吐及食欲減退，不僅影響患者的治療耐受性，還影響抗腫瘤治療的效果。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，甲羥孕酮和MA可改善患者食欲，增加食物攝取，增加體重并且可減少患者惡心、嘔吐癥狀，但亦有研究認(rèn)為這并不能改善患者生活質(zhì)量[18]。而MCQUELLON和MACCIò等研究表明，MA可改善患者生活質(zhì)量[17-19]，與本研究結(jié)論一致。

綜上所述，中晚期結(jié)直腸癌患者化療過程中應(yīng)用MA具有骨髓保護(hù)作用，可減輕化療相關(guān)骨髓抑制副反應(yīng)，改善患者KPS評(píng)分，增加體重，并可改善腫瘤患者的生活質(zhì)量。MA使用安全、方便經(jīng)濟(jì)，可作為減輕化療副反應(yīng)，改善晚期癌癥患者生活質(zhì)量的輔助治療手段，值得臨床推廣。